Бупренорфин механизм действия рецепторы медиаторы

Ткани и органы. Нервная ткань

Медиаторы нервной системы

А. Нейромедиаторы и нейрогормоны

Нервные клетки управляют функциями организма с помощью химических сигнальных веществ, нейромедиаторов и нейрогормонов. Нейромедиаторы — короткоживущие вещества локального действия; они выделяются в синаптическую щель и передают сигнал соседним клеткам. Нейрогормоны — долгоживущие вещества дальнего действия, поступающие в кровь. Однако граница между двумя группами достаточно условная, поскольку большинство медиаторов одновременно действует как гормоны.

Сигнальные вещества - нейромедиаторы (или нейромодуляторы ) должны удовлетворять ряду критериев. Прежде всего они должны продуцироваться нейронами и храниться в синапсах; при поступлении нервного импульса они должны выделяться в синаптическую щель, избирательно связываться со специфическим рецептором на постсинаптической мембране другого нейрона или мышечной клетки, стимулируя эти клетки к выполнению ими своих специфических функций.

Б. Химическое строение

По химическим свойствам нейромедиаторы подразделяются на несколько групп. В таблице на схеме приведены наиболее важные представители нейромедиаторов — более чем 50 соединений.

Наиболее известным и часто встречающимся нейромедиатором является ацетилхолин. сложный эфир холина и уксусной кислоты. К нейромедиаторам относятся некоторые аминокислоты. а также биогенные амины. образующиеся при декарбоксилировании аминокислот (см. рис. 183 ). Известные нейромедиаторы пуринового ряда — производные аденина. Самую большую группу образуют пептиды и белки. Небольшие пептиды часто несут на N-конце остаток глутаминовой кислоты в виде циклического пироглутамата (5-оксопролин; однобуквенный код: <G). На С-конце у небольших пептидов часто вместо карбоксильной группы стоит амидная группа (-NH₂ ). За счет такой модификации нейропептиды лучше защищены от неспецифического расщепления пептидазами. Эта группа включает также крупные нейробелки.

Механизм действия. Медиаторы и модуляторы связываются с рецепторами постсинаптической мембраны соседних клеток. В постсинаптической мембране имеются различные типы рецепторов, которые используют различные сигнальные пути. Некоторые рецепторы являются лиганд-активируемыми ионными каналами. например никотиновые холинэргические рецепторы (мышечные и нейрональные), ГАМК-рецепторы и глициновый рецептор. Но чаще всего рецепторы управляют ионными каналами опосредовано с участием G-белков (см. рис. 373 ).

Большинство нейромедиаторов стимулируют открывание ионных каналов, и лишь только немногие — закрывание. Характер изменения мембранного потенциала постсинаптической клетки зависит от типа канала. Изменение мембранного потенциала от -60 до +30 мВ за счет открывания Nа + - каналов приводит к возникновению постсинаптического потенциала действия. Изменение мембранного потенциала с -60 мВ до -90 мВ за счет открывания Cl - - каналов ингибирует потенциал действия (гиперполяризация), в результате чего возбуждение не передается (тормозной синапс).

В. Биосинтез катехоламинов

Катехоламины — группа биогенных аминов, содержащих в качестве общего фрагмента 3,4-дигидроксифенилаланин («катехол»). Биосинтез этих веществ начинается с аминокислоты тирозина. Гидроксилирование тирозина [ 1 ] приводит к образованию 3,4-дигидроксифенилаланина (дофа). При последующем декарбоксировании [ 2 ] образуется дофамин. При дальнейшем гидроксилировании [ 3 ] дофамин превращается в норадреналин (норэпинефрин). Донором водорода в этой реакции служит аскорбат (см. рис. 357 ). Наконец, метилирование норадреналина [ 4 ] приводит к образованию адреналина (эпинефрина). Дофамин, норадреналин и адреналин являются медиаторами. Адреналин выполняет функции как медиатора, так и гормона.

Рекомендуем

Медиаторами ЦНС являются многие химические вещества, разнородные в структурном отношении (в головном мозге обна­ружено около 30 биологически активных веществ). По химиче­скому строению их можно разделить на несколько групп, главны­ми из которых являются моноамины, аминокислоты и полипеп­тиды. Достаточно широко распространенным медиатором является ацетилхолин.

А. Ацетилхолин. Встречается в различных отделах ЦНС, извес­тен в основном как возбуждающий медиатор: в частности, является медиатором α-мотонейронов спинного мозга. иннервирующих ске­летную мускулатуру. С помощью ацетилхолина α - мотонейроны по коллатералям своих аксонов передают возбуждение на тормозные клетки Реншоу. В ретикулярной формации ствола мозга. в гипота­ламусе обнаружены М - и N-холинорецепторы. При взаимодействии ацетилхолина с рецепторным белком последний изменяет свою конформацию, в результате чего открывается ионный канал. Тор­мозное влияние ацетилхолин оказывает с помощью М-холинорецепторов в глубоких слоях коры большого мозга, в стволе мозга, хвостатом ядре.

Б. Моноамины. Выделяют катехоламины, серотонин и гистамин. Большинство из них в значительных количествах содержится в нейронах ствола мозга, в меньших количествах они обнаружи­ваются в других отделах ЦНС.

Катехоламины обеспечивают возникновение процессов возбуждения и торможения, например, в промежуточном мозге, черной субстанции, лимбической системе, полосатом теле.

С помощью серотонина в нейронах ствола мозга переда­ются возбуждающие и тормозящие влияния, в коре мозга — тормозящие влияния. Серотонин содержится главным образом в структурах, имеющих отношение к регуляции вегетативных функ­ций. Особенно много его в лимбической системе, ядрах шва. В нейронах названных структур выявлены ферменты, участвующие в синтезе серотонина. Аксоны этих нейронов проходят в бульбо-спинальных путях и оканчиваются на нейронах различных сег­ментов спинного мозга. Здесь они контактируют с клетками преганглионарных симпатических нейронов и со вставочными ней­ронами желатинозной субстанции. Полагают, что часть этих так называемых симпатических нейронов, а может быть и все, явля­ются серотонинергическими нейронами вегетативной нервной системы. Их аксоны, согласно данным некоторых авторов, идут к органам пищеварительного тракта и стимулируют их сокращение.

Гистамин в довольно высокой концентрации обнаружен в гипофизе и срединном возвышении гипоталамуса. В остальных отделах ЦНС уровень гистамина очень низкий. Медиаторная роль его изучена мало. Выделяют Н1- и Н2-гистаминорецепторы. Н1-рецепторы имеются в гипоталамусе и участвуют в регуляции потребления пищи, терморегуляции, секреции пролактина и ан­тидиуретического гормона. Н2-рецепторы обнаружены на глиальных клетках.

В. Аминокислоты. Кислые аминокислоты (глицин, γ-аминомасляная кислота) являются тормозными медиаторами в синапсах ЦНС и действуют на тормозные рецепторы (см. раздел 4.8). Ней­ тральные аминокислоты (α - глутамат, α - аспартат) передают возбуждающие влияния и действуют на соответствующие возбуж­дающие рецепторы. Предполагают, что глутамат может быть ме­диатором афферентов в спинном мозге. Рецепторы глутаминовой и аспарагиновой аминокислот имеются на клетках спинного моз­га, мозжечка. таламуса, гиппокампа, коры большого мозга. Пола­ гают, что глутамат — самый распространенный медиатор ЦНС.

Г. Полипептиды. В синапсах ЦНС они также выполняют медиаторную функцию. В частности, субстанция Р является медиатором нейронов, передающих сигналы боли. Особенно много это­го полипептида в дорсальных корешках спинного мозга. Это по­служило основанием к предположению, что субстанция Р может быть медиатором чувствительных нервных клеток в области их переключения на вставочные нейроны. Субстанция Р в больших количествах содержится в гипоталамической области. Различают два вида рецепторов субстанции Р: рецепторы типа SР-Р, распо­ложенные на нейронах мозговой перегородки, и рецепторы типа SР-Е, расположенные на нейронах коры большого мозга.

Энкефалины и эндорфины — медиаторы нейронов, блокирующих болевую импульсацию. Они реализуют свое влияние посредством соответствующих опиатных рецепторов, кото­рые особенно плотно располагаются на клетках лимбической сис­темы; много их также на клетках черной субстанции, ядрах про­межуточного мозга и солитарного тракта, имеются они на клетках голубого пятна, спинного мозга. Их лигандами являются [3-эндорфин, динорфин, лей - и мет-энкефалины.

Ангиотензин участвует в передаче информации о потребности организма в воде, люлиберин — в половой активности.

Физиологические эффекты действия некоторых медиаторов головного мозга. Норадреналин регулирует настроение, эмоциональные реакции, обеспечивает поддержание бодрство­вания, участвует в механизмах формирования некоторых фаз сна. сновидений; дофамин - в формировании чувства удо­вольствия, регуляции эмоциональных реакций, поддержании бодрствования. Дофамин полосатого тела регулирует сложные мышечные движения. Серотонин ускоряет процессы обуче­ния, формирования болевых ощущений, сенсорное восприятие, засыпание, ангиотензин — повышение АД, торможение син­теза катехоламинов, стимулирует секрецию гормонов; информи­рует ЦНС об осмотическом давлении крови. Олигопептиды — медиаторы настроения, полового поведения ; передачи ноцицептивного возбуждения от периферии в ЦНС, формирования болевых ощущений. Эндорфины, энкефалины, пептид, вы ­ зывающий дельта-сон. обусловливают антиболевые реак­ции, повышение устойчивости к стрессу. сон. Простагланди ны вызывают повышение свертываемости крови, изменение тону­са гладких мышц, усиление физиологического эффекта медиаторов и гормонов. Мозгоспецифичные белки различных отделов голов­ного мозга влияют на процессы обучения.

Согласно принципу Дейла, один нейрон синтезирует и ис­ пользует один и тот же медиатор или одни и те же медиаторы во всех разветвлениях своего аксона. Кроме основного медиа­тора, как выяснилось, в окончаниях аксона могут выделяться и другие — сопутствующие медиаторы, играющие модулирую­щую роль.

Эффект действия медиатора зависит в основном от свойств ионных каналов постсинаптической мембраны. Это явление особенно ярко демонстрируется при сравнении эффектов от­дельных медиаторов в ЦНС и в периферических синапсах орга­низма. Ацетилхолин, например, в коре мозга при микроаппли­кациях на разные нейроны может вызывать возбуждение и тор­можение, в синапсах сердца — торможение, в синапсах гладкой мускулатуры пищеварительного тракта — возбуждение. Катехоламины вызывают возбуждение и торможение в стволе мозга.

Рефераты по медицине

Боль --- это неприятное сенсорное и эмоциональное состояние, обусловленное действительным или возможным повреждающим воздействием на ткани.

В ЦНС боль проводится по двум основным проводящим путям:

Специфический (неоспиноталамический) путь --- задние рога спинного мозга специфические ядра таламуса кора задней центральной извилины. Этот путь является малонейронным, быстрым, проводит пороговую, эмоционально неокрашенную, точно локализованную боль (эпикритическая боль).

Неспецифический (палеоспиноталамический) путь --- задние рога спинного мозга неспецифические ядра таламуса кора лобной и теменной долей диффузно. Проводит подпороговую, эмоционально окрашенную, плохо локализованную боль (протопатическая боль). Является медленным, многонейронным, т. к. образует многочисленные коллатерали к продолговатому мозгу, ретикулярной формации, лимбической системе, гиппокампу. Подпороговые болевые импульсы подвергаются суммации в таламусе. Проводимые по неспецифическому болевому пути импульсы возбуждают эмоциональные центры лимбической системы, вегетативные центры гипоталамуса, продолговатого мозга. Поэтому боль сопровождается страхом, тягостными переживаниями, учащением дыхания, пульса, подъемом АД, расширением зрачка, диспепсическими расстройствами. Действию болевой ноцецептивной системы противодействует антиноцецептивная система. основные нейроны которой локализованы в околоводопроводном сером веществе (сильвиев водопровод соединяет III и IV желудочки). Их аксоны образуют нисходящие пути к продолговатому и спинному мозгу и восходящие пути к ретикулярной формации, таламусу, гипоталамусу, лимбической системе, базальным ганглиям и коре. Медиаторами этих нейронов являются пентапептиды: метэнкефалин и лейэнкефалин. имеющие в качестве концевых аминокислот соответственно метионин и лейцин.

Энкефалины возбуждают опиатные рецепторы. В энкефалинергических синапсах опиатные рецепторы находятся на постсинаптической мембране, но эта же мембрана является пресинаптической для других синапсов. Опиатные рецепторы ассоциированы с аденилатциклазой и вызывают ее ингибирование, нарушая в нейронах синтез цАМФ. В итоге уменьшается вход кальция и освобождение медиаторов, включая медиаторы боли --- пептиды: субстанция P. холецистокинин. соматостатин. глутаминовая кислота.

Опиатные рецепторы возбуждаются не только медиаторами-энкефалинами, но и другими компонентами антиноцецептивной системы --- гормонами головного мозга --- эндорфинами ( beta - эндорфин, динорфин ). Пептидные агонисты опиатных рецепторов образуются при протеолизе пептидных веществ мозга: проопиомеланокортина, проэнкефалинов А и В. Все эти пептиды образуются в гипоталамусе.

Опиатные рецепторы подразделяются на несколько типов: mu - опиатные рецепторы возбуждаются beta - эндорфином, вызывают супраспинальную анальгезию, эйфорию, лекарственную зависимость, угнетение дыхательного центра, брадикардию. kappa - опиатные рецепторы возбуждаются динорфином, вызывают спинальную анальгезию, седативный эффект и миоз. delta - опиатные рецепторы возбуждаются энкефалинами, вызывают анальгезию. enumerate

Таким образом, пептидные лиганды опиатных рецепторов возбуждают эти рецепторы во всех структурах головного мозга, участвующих в проведении и восприятии боли, формировании эмоционально окрашенных реакций на боль. При этом уменьшается выделение медиаторов боли и ослабляются все реакции, сопровождающие боль.

Анальгезирующие лекарственные средства. Анальгетик (ацетилсалициловая кислота, парацетамол, морфин) --- это лекарственное средство, уменьшающее боль разного генеза. Лекарственные средства, уменьшающие боль, спровоцированную лишь определенным причинным фактором, или устраняющие специфический болевой синдром, например антацидные средства, эрготамин (мигрень), карбамазепин (невралгия), нитроглицерин (стенокардия), не относятся к классическим анальгетикам. Кортикостероиды подавляют воспалительную реакцию и обусловленную ею боль, но, не смотря на широкое их использование с этими целями, они также не представляют собой классические анальгетики.

Анальгетики классифицируются как наркотические. действующие на структуры ЦНС и вызывающие сонливость, например опиоиды, и ненаркотические. действующие главным образом на периферические структуры, например парацетамол, ацетилсалициловая кислота.

Дополнительные средства, усиливающие действие анальгетиков. Препараты этой группы сами по себе не являются анальгетиками, но при боли используются в сочетании с анальгезирующими средствами, т. к. могут изменять отношение к боли, ее восприятие и нивелировать беспокойство, страх, депрессию (трициклические антидепрессанты могут даже вызывать уменьшение потребности в морфине у больного в терминальном состоянии). Такими средствами могут быть психотропные препараты, а также воздействующие на механизмы болевых ощущений, например устраняющие спазм гладкой и поперечнополосатой мускулатуры.

Наркотические анальгетики --- растительные и синтетические средства, избирательно уменьшающие восприятие боли, повышающие переносимость боли в результате уменьшения эмоциональной окраски боли и ее вегетативного сопровождения, вызывают эйфорию и лекарственную зависимость.

Наркотические анальгетики уменьшают проведение и восприятие боли только в пределах ЦНС, подавляют преимущественно неспецифический путь. Препараты этой группы возбуждают опиатные рецепторы и имитируют эффекты пептидов антиноцецептивной системы. Поэтому основными механизмами обезболивающего действия являются следующие:

Нарушение проведения болевого импульса с аксона I нейрона, тело которого находится в спинальном ганглии, на II нейрон, локализованный в желатинозной субстанции задних рогов спинного мозга.

Подавление суммации подпороговых импульсов в таламусе. Уменьшение участия в болевой реакции продолговатого мозга, гипоталамуса, лимбической системы (индеферентное отношение к боли).

Появление эйфории и ослабление эмоциональной и психической реакции на боль, связанных с возбуждением коры. Классификация наркотических анальгетиков и их антагонистов. Полные агонисты mu - и kappa - опиатных рецепторов: производные пипередин-фенантрена:

морфин кодеин (метилморфин, в 5--7 раз слабее морфина как анальгетик) этилморфин (дионин, равен по силе морфину) ize производные фенилпипередина промедол (в 3--4 раза слабее морфина) фентанил (в 100--400 раз сильнее морфина) производные дифенилметана --- пиритрамид (дипидолор) --- равен морфину трамадол (трамал) --- несколько уступает морфину

Агонисты-антагонисты

Агонисты mu - опиатных рецепторов и антагонисты kappa - опиатных рецепторов --- бупренорфин (норфин) --- в 25--30 раз сильнее морфина. Агонисты kappa - опиатных рецепторов и антагонисты mu - опиатных рецепторов --- пентазоцин (лексир) --- в 2--3 раза слабее морфина и буторфанол (морадол) --- равен морфину.

Агонисты-антагонисты намного реже и слабее полных агонистов вызывают эйфорию и лекарственную зависимость.

Антогонисты-агонисты. Антагонист mu - опиатных рецепторов, агонист kappa - опиатных рецепторов (антагонистический эффект преобладает над эффектами наркотического анальгетика).

Налорфин --- самостоятельно (например при отравлении барбитуратами) и при легком отравлении морфином оказывает обезболивающее действие, вызывает миоз, брадикардию, усугубляет угнетение дыхательного центра. При тяжелом отравлении морфином и другими агонистами вытесняет их из опиатных рецепторов дыхательного центра и восстанавливает дыхание. Вызывает дисфорию --- раздражительность, депрессию, нарушение фокусировки взора.

Полные антагонисты mu - и kappa - опиатных рецепторов: Налоксон --- самостоятельного действия не имеет, эффективен как антидот при отравлениях наркотическими анальгетиками. Применять наркотические анальгетики следует только при острой боли кратковременно. Больному не сообщают какой препарат он получает, т. к. в развитии эйфории большое значение имеет психологическая подготовка.

Острая боль --- лучшее противоядие для развития наркомании. Наиболее часто используют при травмах, ожогах, инфаркте миокарда, перитоните (после уточнения диагноза и решения вопроса об операции). Наркотические анальгетики входят в состав литических смесей для потенцирования наркоза. Препараты этой группы применяют при послеоперационной боли в комбинации с М-холиноблокаторами и миотропными спазмолитиками. Их назначают для купирования печеночной (пентазоцин) и почечной (промедол) колик. Хроническая боль является противопоказанием для назначения наркотиков, исключение --- запущенные формы злокачественной опухоли (дипидолор, трамадол, агонисты-антагонисты).

Наркотические анальгетики комбинируют с психотропными средствами для проведения специальных видов обезболивания: Нейролептаналгезия --- обезболивание комбинацией фентанила (сильный, действует 30--40 минут) и дроперидола (мягкий нейролептик).

Дроперидол оказывает мягкое седативное, противорвотное, противошоковое действие, устраняет любую эмоциональную реакцию, снижает тонус скелетной мускулатуры. Дозы --- 1:50. Комбинированный препарат --- таламонал. Нейролептаналгезию используют при нетравматических операциях, нейрохирургии, инфаркте миокарда и др. Атальгезия или транквилоанальгезия --- фентанил + сильный транквилизатор типа сибазона, феназепама. Основной недостаток --- сильное угнетение дыхания фентанилом, сохранение сознания.

/ Ф - методы Слобожанина / ПОСОБИЕ 3

Возбуждают дыхательный центр (ДЦ) и сосудодвигательный центр (СДЦ):

Δ черезN-ХР каротидного синуса;

+ через чувствительные рецепторы носоглотки.

Стимулируют ДЦ и СДЦ через хеморецепторы каротидного синуса и прямо: блокируют ионофоры Сl - ГАМК-рецепторного комплекса →

↑ Объем и частота дыхания.

↑ Газообмен в легких, доставка О₂ к органам и тканям, обмен веществ.

↑ Импульсация к сосудам.

↑ Общее периферическое сопротивление сосудов и АД, пред - и постнагрузка на миокард. Камфора и кофеин оказыают прямое кардиостимулирующее действие (↑ гликолиз и аэробное окисление, ↑ синтез АТФ, креатинфосфата, гликогена в миокарде), адреносенсибилизи-рующее действие.

↑ Автоматизм синусного узла.

Камфора оказывает местнораздражающее действие.

- Нетяжелое угнетение дыхательного центра (отравление СО, средствами для наркоза, наркотическими анальгетиками, алкоголем, снотворными, техническими жидкостями) – БЕМЕГРИД.

- Асфиксия при хирургических вмешательствах и в посленаркозном периоде – БЕМЕГРИД, КАМФОРА.

- Для ускорения восстановления психомоторных реакций на «выходе» из наркоза (пробуждающее действие) – БЕМЕГРИД, КАМФОРА.

- Расстройства дыхания при утоплении, удушении, электротравме – БЕМЕГРИД, КОРДИАМИН, ЦИТИТОН.

- Обморочные состояния – АММИАК.

- Ослабление дыхания и понижение сосудистого тонуса при инфекционных заболеваниях – БЕМЕГРИД, КОРДИАМИН, СУЛЬФОКАМФОКАИН.

- Сосудистая гипотензия (острая и хроническая) – КОРДИАМИН.

- СУДОРОГИ.

Незначительный диапазон между “аналептической” и “судорожной” дозой – вследствие усиления потребности в О₂. синаптической передачи и рефлекторной возбудимости моторных зон коры больших полушарий. Увеличение потребности и расхода О₂ тканями и обкрадывание мозга в О₂. Угнетение функций нейронов при повторном введении аналептиков, если не увеличивается мозговой кровоток.

style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">