Блокатор опиоидных рецепторов

Биология и медицина

Опиоиды: лечение, блокаторы опиатных рецепторов

Блокаторы опиатных рецепторов (например, налоксон) конкурируют с героином и другими опиоидами за связывание с данными рецепторами. Их назначают длительным курсом, чтобы подавить эйфорию в случае приема опиоидов. Они могут быть эффективны в рамках общего лечебного плана, включающего врачебные консультации и психологическую поддержку. Чаще всего используют налтрексон - препарат с продолжительностью действия около 24 ч и незначительными побочными эффектами. 50 мг налтрексона блокируют действие 15 мг героина в течение 24 ч после приема; более высокие дозы (125-150 мг) действуют до 3 сут, подавляя эффект 25 мг в/в введенного героина. Налтрексон не стимулирует опиатные рецепторы, и, по имеющимся данным, его отмена проходит безболезненно. Перед началом лечения больной должен воздержаться от опиоидов минимум на 5 сут, чтобы налтрексон не спровоцировал абстинентный синдром. Кроме того, необходимо тщательное физикальное обследование, а также проба с 0,4 или 0,8 мг налоксона - более коротко действующего препарата, чтобы убедиться, что больной сможет переносить препарат длительного действия. После этого дают пробную дозу налтрексона (10 мг). Если это приводит к абстинентному синдрому, то он развивается в пределах 0,5-2 ч.

Несколько модификаций данного метода можно сочетать с постоянным приемом метадона.

I. Опиоидные анальгетики.

· пентазоцин (κ-агонист, μ-антагонист) · налбуфин · буторфанол

· бупренорфин · пентазоцин (повышает центральное венозное давление, повышает нагрузку на сердце, κ-агонист, μ-антагонист) · буторфанол (не влияет на гемодинамику, частичный агонист, обладает слабой способностью вызывать лекарственную зависимость, мало угнетает дыхательный центр) · бупренорфин (эффект «плато», частичный агонист μ, антагонист κ) эффективность всех этих препаратов примерно одинакова

Отравление опиоидными анальгетиками:

• коматозное состояние


• угнетение дыхательного центра-остановка дыхания

• промывание желудка (в т. ч. при парентеральном введении)


• назначение слабительных


• согревание


• симптоматическая терапия


• блокаторы опиоидных рецепторов (особенно m)
  
  
  
  • налоксон (20-30 мин, парентеральное введение)
  
  
  • наимефен (6-12ч)
  
  
  • налтрексон (1-2 сут) – уничтожение эффекта морфина (также используются для лечения наркозависимости)
  
  
  
  

II. Неопиоидные анальгетики (ЛВ из других фармакологических групп, обладающие болеутоляющим действием)

Группы и названия препаратов

Налтрексон (антаксон, продетоксон, вивитрол, налтрексон, налтрексон фв, налтрексона гидрохлорид) [блокатор опиоидных рецепторов] (подшивка от опиатов)

Налтрексон — лекарственное средство, антагонист опиоидных рецепторов.

Химически отличается от налоксона наличием в молекуле вместо аллильной группы циклического (метилциклопропильного) радикала. Фармакологически является «чистым» антагонистом опиатных рецепторов.

Опиоидная наркомания (в качестве вспомогательного лекарственного средства после отмены опиоидных анальгетиков), алкоголизм.

Низкая доза налтрексона (до 4,5 мг в день однократно внутрь) рекомендуется некоторыми врачами, например, Бернардом Бихари (Bernard Bihari), к применению при аутоиммунных заболеваниях, таких как болезнь Крона и рассеянный склероз. Эффективность этого метода лечения на момент написания статьи (2008) активно обсуждается на основании свидетельств пациентов, но не подтверждена большим числом клинических испытаний.

Гиперчувствительность (в том числе к налоксону), состояние абстиненции на фоне опиоидной зависимости, острый гепатит, печеночная недостаточность, положительная проба с налоксоном.

C осторожностью

Нарушения функции печени и/или почек, беременность, период лактации, возраст до 18 лет.

Режим дозирования

Внутрь. Лечение может быть начато после воздержания от приёма наркотиков в течение 7-10 дней (идентифицируется по анализам мочи). У пациента должны отсутствовать синдром «отмены» и признаки абстиненции. Лечение не начинают до тех пор, пока провокационная проба с налоксоном не станет отрицательной. Начальная доза — 25 мг, за пациентом наблюдают 1 ч, при отсутствии абстиненции вводят оставшуюся часть суточной дозы. Средняя доза — 50 мг/сут, достаточна для блокады парентерально введенных опиатов (эта доза блокирует 25 мг героина, введенного внутривенно). Существуют также и др. схемы: по 50 мг первые 5 дней недели и 100 мг — на шестые сутки; по 100 мг каждые 2 дня или по 150 мг — каждые 3 дня; 100 мг в понедельник, 100 мг во вторник и 150 мг в пятницу. Следует учитывать, что применение этих схем лечения увеличивает риск гепатотоксичности. Дозы для детей до 18 лет не установлены.

Фармакологические свойства [ править ]

Если эндогенная опиоидная система не активирована, то действие блокаторов опиатных рецепторов зависит от того, вводился ли до этого стимулятор опиатных рецепторов, от фармакодинамики последнего и от степени физической зависимости от него.

Действие без наркотических анальгетиков. П/к введение налоксона в дозе до 12 мг не производит заметного действия, в дозе до 24 мгон вызывает лишь небольшую сонливость. Налтрексон также в обычных дозах не стимулирует опиатные рецепторы; он может приниматься внутрь и действует дольше. В высоких дозах оба препарата оказывают слабое стимулирующее влияние на опиатные рецепторы, однако оно не имеет клинического значения. В дозах более 0,3 мг/кг налоксон повышал систолическое АД и ухудшал результаты проб для оценки памяти у здоровых добровольцев. Высокие дозы налтрексона вызывали легкую дисфорию в одном исследовании, но в других работах не обнаружено почти никаких субъективных эффектов (Gonzalez and Brogden, 1988).

Теоретически можно было ожидать, что высокие дозы блокаторов опиатных рецепторов должны нарушать действие эндогенных опиоидов. однако обычно удавалось обнаружить лишь незначительные эффекты этих препаратов (Cannon and Liebes-kind, 1987). По-видимому, дело в низкой антиноцицептивной активности эндогенной опиондной системы в покое. В то же время эта система постоянно влияет на эндокринную систему, так как налоксон изменяет концентрации ряда гормонов (см. ниже). Интересно, что он предотвращает обезболивающее действие плацебо и иглоукалывания. У экспериментальных животных препарат устранял или уменьшал артериальную гипотонию при анафилактическом, септическом и гиповолемическом шоке и повреждении спинного мозга, тогда как опиоиды усугубляли ее (Amir, 1988). Очевидно, налоксон блокирует действие эндогенных опиоидов, которые выделяются в ответ на боль и стресс и участвуют в центральной регуляции АД. Поражение ЦНС при травме спинного мозга или инсульте также сопровождается выбросом эндогенных опиоидов, но не ясно, способны ли блокаторы опиатных рецепторов предотвратить дальнейшее повреждение ЦНС и других органов и повысить выживаемость. Они оказывали такое действие в некоторых экспериментальных моделях — возможно, за счет блокады к-рецепторов (Fa-den, 1988).

Как уже говорилось, эндогенные опиоиды регулируют секрецию гормонов гипофиза путем постоянного торможения секреции некоторых гипоталамических гормонов (гл. 56). Соответственно, налоксон и налтрексон усиливают выделение гонадолиберина и кортиколиберина, повышая сывороточную концентрацию ЛГ, ФСГ, АКТГ и гормонов, образуемых их железами-мишенями. Эти препараты мало влияют на концентрацию пролактина у мужчин (базальную и на фоне стресса), хотя налоксон парадоксальным образом стимулирует выброс пролактина у женщин. Блокаторы опиатных рецепторов усиливают повышение сывороточной концентрации катехоламинов и кортизола на фоне стресса и физической нагрузки. Подробнее об этих эффектах блокаторов опиатных рецепторов см. в обзоре Howlett and Rees (1986). Вероятно, эндогенные опиоиды влияют на аппетит и энергетический обмен, поскольку блокаторы опиатных рецепторов повышают затраты энергии и прерывают спячку у некоторых животных, а также вызывают похудание у крыс с наследственным ожирением и предотвращают переедание с развитием ожирения на фоне стресса. Приведенные данные послужили основанием для испытания этих препаратов при ожирении, особенно связанном с усилением аппетита во время стресса. Однако налтрексон не ускорял снижение веса при тяжелом ожирении, хотя короткие курсы блокаторов опиатных рецепторов и уменьшали прием пиши независимо от веса испытуемых (Atkinson, 1987).

Устранение действия наркотических анальгетиков. Небольшие дозы налоксона (0,4—0,8 мг в/м или в/в) предотвращают или быстро устраняют действие стимуляторов μ-рецепторов. При угнетении дыхания ЧДД возрастает через 1—2 мин. Прекращается также седативное действие наркотических анальгетиков; нормализуется АД, если оно было снижено. Для восстановления дыхания после введения бупренорфина нужны более высокие дозы налоксона. 1 мг налоксона в/в полностью блокирует действие 25 мг героина. Налоксон устраняет дисфорию и психотомиметический эффект, вызванный пентазоцином и другими агонистами-антагонистами опиатных рецепторов, но в значительно больших дозах (10—15 мг). Его действие обычно длится 1 —4 ч, хотя и зависит от дозы. Часто наблюдается синдром рикошета: например, ЧДД бывает выше, чем до введения наркотических анальгетиков. Реактивный выброс катехоламинов может вести к артериальной гипертонии, тахикардии и желудочковым аритмиям. Наблюдались случаи отека легких после введения налоксона.

Действие при опиондной зависимости. У таких больных небольшие дозы налоксона (0,5 мг п/к) вызывают среднетяжелый или тяжелый абстинентный синдром: он очень похож на таковой при внезапной отмене наркотических анальгетиков, но развивается за несколько минут и проходит примерно через 2 ч. Его тяжесть и длительность зависят от дозы налоксона и от степени и характера зависимости. В высоких дозах налоксон ведет к абстинентному синдрому на фоне пентазоцина, буторфанола и нальбуфина. Он вызывает синдром рикошета уже через 6—24 ч после однократного введения стимулятора μ-рецепторов, что указывает на раннее развитие физической зависимости (Heishman et al. 1989).

Толерантность и физическая зависимость [ править ]

Даже после длительного применения высоких доз отмена налоксона не сопровождается какими-либо признаками абстинентного синдрома; отмена налтрексона ведет лишь к минимальной симптоматике. Однако лечение этими препаратами повышает плотность опиатных рецепторов в головном мозге, что на время усиливает эффект от последующего введения наркотических анальгетиков (Yobum et al. 1988). Вероятность злоупотребления налоксоном и налтрексоном почти нулевая.

Фармакокинетика [ править ]

Налоксон хорошо всасывается из ЖКТ, но почти полностью инактивируется при первом прохождении через печень, поэтому его назначают парентерально. Препарат быстро всасывается после п/к и в/м введения. Он метаболизируется в печени, в основном путем конъюгации с глюкуроновой кислотой; другие метаболиты образуются в небольшом количестве. Т1/2 составляет около 1 ч, хотя продолжительность действия может быть даже короче.

По сравнению с налоксоном налтрексон в значительно большей степени сохраняет активность при приеме внутрь. В умеренных дозах он действует до 24ч, максимальная сывороточная концентрация достигается через 1—2 ч после приема внутрь, Т1/2 составляет около 3 ч и не меняется при длительном лечении. Налтрексон превращается в 6-налтрексол, более слабый блокатор опиатных рецепторов с Т1/2 около 13 ч. У опиоидных наркоманов однократный прием 100 мг налтрексона поддерживает в течение 48 ч концентрацию препарата в тканях, достаточную для предотвращения эйфорического действия героина, вводимого в/в по 25 мг (Gonzalez and Brogden, 1988).

Применение [ править ]

Блокаторы опиатных рецепторов используются при отравлении наркотическими анальгетиками (особенно для восстановления дыхания), для диагностики физической зависимости от них и для лечения психической зависимости (гл. 24). Эффективность этих препаратов при шоке, инсульте, черепно-мозговой травме, повреждении спинного мозга и других состояниях, которые могут сопровождаться выбросом эндогенных опиоидов, требует доказательств. Кроме того, налтрексон разрешен ФДА для лечения алкоголизма (гл. 18 и 24).

Отравление наркотическими анальгетиками. Налоксон (в виде гидрохлорида) назначают при передозировке наркотических анальгетиков. Он быстро восстанавливает дыхание, угнетенное под действием высоких доз этих препаратов (см. выше), но назначать его надо с осторожностью из-за риска абстинентного синдрома при опиондной зависимости и побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Путем тщательного подбора дозы обычно удается устранить угнетение дыхания, не вызвав тяжелого абстинентного синдрома. Длительность действия налоксона невелика, и часто его приходится вводить несколько раз или путем длительной инфузии. Блокаторы опиатных рецепторов хорошо помогают при угнетении дыхания у новорожденных после в/м или в/в введения матери наркотических анальгетиков, в таких случаях начальная доза составляет 10 мкг/кг в/в, в/м или п/к.

style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">