Блокаторы рецепторов атii механизм действия

Окончательные результаты фармакоэпидемиологического исследования больных артериальной гипертонией в РФ От имени аналитической группы исследования ПИФАГОР:

Ю. Б.Белоусов, Е. В.Шляхто, М. В.Леонова, Д. Ю.Белоусов, А. В.Быков, А. С.Бекетов

В настоящее время сформулированы международные и пересматриваются отечественные рекомендации по лечению больных артериальной гипертонией (АГ) [1]. Однако имеется существенная дистанция между научными фактами и реальной клинической практикой лечения пациентов с АГ. Для обеспечения эффективного внедрения современных принципов терапии АГ в 2002 г. во всех федеральных округах России было организовано фармакоэпидемиологическое исследование ПИФАГОР. I фаза исследования включала проведение систематизированного опроса врачей с целью выявления их приверженности выполнять современные рекомендации [2]. Проведенный фармакоэпидемиологический анализ антигипертензивных препаратов, основанный на опросе врачей разных регионов России, показал хороший уровень их подготовленности. Врачи отходят от изолированного лечения АГ и внедряют в медицинскую практику общую оценку риска развития сердечно-сосудистых осложнений при выборе терапии. Специалисты полагают, что такой общий подход повысит качество и эффективность лечения больных. Однако, несмотря на рекомендации [3–5] о необходимости использования диуретиков и b - адреноблокаторов в качестве средств первого ряда терапии, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) используются врачами гораздо чаще. Причем удельная доля ИАПФ по приверженности врачей в центре России выше, чем на востоке страны. Современной тенденцией, выявленной в результате опроса врачей, является высокая частота применения комбинированной терапии в лечении больных АГ. Но преимущества этого подхода могут быть сведены на нет ухудшением комплаентности такого лечения больными. Для улучшения комплаентности лишь небольшая часть врачей использует фиксированные комбинации. Медицинское сообщество готово принять новые комбинации хорошо изученных препаратов; некоторые специалисты приветствовали бы появление препаратов, содержащих три лекарственных вещества (например, диуретик, b - адреноблокатор и статин), но такие лекарства в настоящее время в РФ не исследуются.

II фаза исследования ПИФАГОР включала проведение систематизированного опроса пациентов с АГ. Целью такого опроса являлось изучение фармакоэпидемиологии гипотензивных препаратов (ГП), а также оценка приверженности больных к лечению АГ, их понимания необходимости постоянного лечения, выполнения всех рекомендаций врача, степени контроля (самоконтроля) за уровнем артериального давления (АД), удовлетворенности лечением.

Опрос пациентов представляет собой не менее важное звено, чем опрос врачей, в достижении стратегических задач в лечении АГ. Выявленные в исследовании недостатки могут быть исправлены с помощью различных образовательных программ.

Инициаторы исследования: Российское общество клинических исследователей, Российский государственный медицинский университет, НИИ кардиологии им. акад. В. А.Алмазова МЗ и СР РФ, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П.Павлова.

Цель исследования: изучить приверженность больных АГ лечению в различных регионах России.

Метод исследования: опрос больных АГ с помощью специальной анкеты. Анкеты для пациента выдавались и собирались врачом.

Объект исследования: пациенты с АГ, обратившиеся к врачам-терапевтам, кардиологам поликлиник, диагностических и консультативных центров, диспансеров, стационаров, НИИ, военных госпиталей и других медицинских учреждений. Пациенты принимали участие в анкетировании добровольно и анонимно. Анкеты заполнялись и возвращались с июня по ноябрь 2003 г.

Объем исследования: опрошены 3798 больных АГ, которые проживали в 85 городах и населенных пунктах России.

Характеристика опрошенных больных

Получили анкету у кардиолога 57,4% больных, у терапевта – 34,3%, у специалистов другого профиля – 8,3%; 53% пациентов заполняли анкету, находясь в стационаре, 28% – в поликлинике.

Средний возраст больных составил 57,1 года; мужчин – 36,8%, женщин – 54,9%, 8,3% не указали свой пол (табл. 1).

По уровню образования больные распределились примерно одинаково: 1/3 имели среднее, 1/3 среднее специальное и 1/3 высшее образование.

До 92% опрошенных больных знали о заболевании АГ ранее; у 7,5% диагноз был поставлен впервые. Анализ длительности АГ показал, что 42,4% больных имеют многолетний стаж заболевания (рис. 1).

При опросе 77% пациентов с АГ знают о наличии у них факторов риска и других сопутствующих состояний; причем 57% больных имеют более одного фактора риска. Наиболее частыми факторами риска были ожирение и гиперхолестеринемия (табл. 1, 2). Среди пациентов 41,3% мужчин и 44% женщин, страдающих АГ, имеют избыточную массу тела, преимущественно I степени ожирения (см. табл. 2).

Наиболее частыми осложнениями АГ у опрошенных больных были почечная недостаточность, гипертонические кризы, разные формы ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечная недостаточность.

Результаты

Главное место в анкете занимали вопросы, характеризующие характер гипотензивной терапии и комплаентность больных АГ. Из опрошенных больных 93,6% принимали гипотензивные препараты (ГП), но лишь 62,1% из них проводят постоянную длительную гипотензивную терапию. Так, 31,5% больных принимают ГП только по потребности – при плохом самочувствии и повышении уровня АД. Вместе с тем 91,2% опрошенных больных в течение последнего месяца принимали ГП.

Большинство больных (89%) проводят гипотензивную терапию по рекомендации врача, лишь 10% самостоятельно принимают решение о своем лечении.

Из 3554 лечащихся больных используют для лечения 6470 различных ГП, т. е. 82% из них принимают более 1 препарата и среднее количество ГП составляет 1,72 на 1 больного.

Анализ доли различных классов ГП в общей структуре и частоты их применения показал, что основу лечения больных с АГ составляют ингибиторы АПФ – 40 и 72,6% соответственно (рис. 2, 3). Другие 3 класса ГП – b - адреноблокаторы, диуретики и антагонисты кальция – используются в 2 раза реже: доля в общей структуре каждого из них не более 18%, а частота применения не превышает 34%. Препараты центрального механизма действия (удельный вес 7,7%) используют 14% больных (см. рис. 3). Фиксированные комбинации ГП используют 6,3% больных. Антагонисты рецепторов АТII и b - адреноблокаторы (удельный вес менее 0,3%) применяют менее 1% больных.

Наиболее часто используются 10 ГП; их удельная доля в общем количестве ГП составляет 56% (табл. 3). В этот список вошли 2 "устаревших" ГП – адельфан-эзидрекс и клофелин, которые используют около 12% опрошенных больных.

Класс ИАПФ, по данным опроса больных, представлен 10 препаратами, среди них 66% приходится на эналаприл в виде 11 торговых наименований [из них 38% оставляет энап (фирма “КРКА”), 33% – эналаприл]. Второе место среди ИАПФ, которые используют больные для лечения, занимают лизиноприл и каптоприл (их доли составляют 8,6 и 8,2% соответственно); доля периндоприла и фозиноприла менее 4%. Остальные препараты из класса ИАПФ используются больными редко. Доля фиксированных комбинаций, содержащих ИАПФ, составила 4,6% (рис. 4).

Класс b - адреноблокаторов, по данным опроса больных, представлен 8 международными непатентованными названиями (МНН) препаратов, среди которых доминируют два: атенолол – его доля 38% и метопролол – его доля 28% (рис. 5). Атенолол представлен двумя торговыми наименованиями, среди которых 97% составляет атенолол. Метопролол представлен пятью торговыми наименованиями, из них 66% приходится на эгилок (фирмы "Эгис"). В 2 раза реже больные принимают бисопролол и пропанолол (их доли 11,9 и 11,2% соответственно). Другие b - адреноблокаторы (небиволол, бетаксолол, соталол, талинолол) используются редко (их доля не более 2%). Фиксированные комбинации b - адреноблокаторов представляют 7,5%.

Класс диуретиков . по данным опроса больных, представлен 6 МНН препаратов, при этом два препарата – индапамид и гипотиазид – составляют 87% (рис. 6). Больные используют три торговых названия индапамида, среди которых 50% составляет генерик индап ("Про. Мед.", Чехия) и 36% – оригинальный препарат "Арифон" (компания "Сервье"). В класс диуретических средств, использующихся пациентами с АГ, попали такие препараты, как фуросемид, верошпирон, триампур и диакарб, которые не относятся к рекомендуемым для лечения АГ, но могут быть оправданы наличием у больных сопутствующей сердечной недостаточности. Так, 14,5% опрошенных пациентов с АГ указали на имеющуюся у них сердечную недостаточность (см. табл. 1).

Класс антагонистов кальция . по данным опроса больных, представлен 5 МНН препаратов, при этом подавляющее большинство (около 77%) составляет I поколение – нифедипин ё верапамил ё дилтиазем и меньшинство (около 10%) – их ретардные лекарственные формы (рис. 7). Доля пролонгированных антагонистов кальция, относящихся к III поколению, невелика – 12,72%. Больные используют для лечения 4 торговых наименования амлодипина. Таким образом, суммарная доля всех длительно действующих антагонистов кальция достигает только 22,5%, а большая часть относится к препаратам короткого действия, которые не рекомендуется использовать для длительной терапии АГ, а отдаленная безопасность их не доказана.

К классу препаратов центрального механизма действия . используемых пациентами с АГ, относятся "устаревшие" лекарства (клофелин, допегит, адельфан-эзидрекс, кристепин, трирезид К) и агонисты I1-имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин), удельная доля которых, однако, составляет только 5% (рис. 8). К сожалению, 12% больных АГ продолжают применять "устаревшие" препараты, в категории которых доминируют клофелин и адельфан-эзидрекс. По данным настоящего опроса, эти два препарата вошли в десятку наиболее используемых ГП (см. табл. 3).

Оценку эффективности гипотензивной терапии проводили по уровню АД. На момент заполнения анкеты средний уровень АД у больных достиг 141,7/87,4 мм рт. ст. но у 57,7% больных уровень АД превышал рекомендуемое целевое значение (<140/90 мм рт. ст.). Самооценка больными эффективности проводимого лечения показала, что 67,15% из них считают лечение эффективным, 26,2% – малоэффективным и 2,67% – неэффективным (рис. 9). Значит, треть пациентов требуют повышенного внимания врачей для выяснения причин неэффективного лечения и коррекции гипотензивной терапии. В целом 88,2% больных удовлетворены оказываемой помощью по лечению АГ.

Как часто больные с АГ обращаются за помощью к врачам в реальной практике

Данный вопрос изучался в анкетах пациентов и оказалось, что 27% ежемесячно посещают врача, 34% – только 1 раз в 3–6 мес, а 31% – крайне редко обращается к врачу (рис. 10), что не способствует проведению эффективной гипотензивной терапии.

Нами анализировалась не только частота обращения пациентов с АГ к врачу, но также цель посещения. Так, 42% больных обращаются к врачу по поводу лечения, 43,4% – для проведения обследования, включая измерение АД (рис. 11).

Рис. 1. Распределение больных АГ по длительности заболевания.

Рис. 2. Общая структура гипотензивных препаратов, принимаемых пациентами с АГ.

Занятие №4

Тема занятия. ГИПО - И ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА

Общая цель занятия. Изучить классификацию, механизмы действия гипотензивных средств разных групп, особенности фармакокинетики и фармакодинамики отдельных препаратов. Составить четкое представление о патогенетических принципах лечения гипертонической болезни и симптоматических гипертоний, купировании гипертонических кризов, терапии регионарных спазмов сосудов. Иметь представление о препаратах, применяемых при гипотензиях, обусловленных снижением периферического сопротивления сосудов и/или снижением сердечного выброса.

Конкретные цели занятия

Студент должен знать:

— классификацию гипотензивных средств по локализации и механизму действия;

— механизмы гипотензивного действия препаратов нейротропного, миотропного действия, препаратов влияющих на ренин–ангиотензиновую систему, диуретиков гипотензивного действия;

— фармакологические эффекты и особенности действия препаратов отдельных групп; побочные эффекты и противопоказания к назначению;

— препараты с максимальным эффективным действием при лечении гипертонической болезни различных степеней тяжести;

— классификацию гипертензивных средств;

— механизмы действия отдельных групп препаратов, применяемых при острой и хронической гипотензиях.

Студент должен уметь:

— выписывать рецепты на препараты изучаемых групп;

— обосновать выбор препаратов при различных патологических состояниях;

— выбрать дозу и путь введения препарата с учетом степени тяжести и наличия сопутствующей патологии, возможного взаимодействия лекарств.

Контрольные вопросы:

1. Регуляция тонуса сосудов и уровня артериального давления.

2. Препараты центрального действия. Особенности механизма действия и фармакологических эффектов клофелина и моксонидина.

3. Препараты периферического нейротропного гипотензивного действия: ганглиоблокаторы, α-адреноблокаторы, β-адреноблокаторы, α, β-адреноблокаторы, симпатолитики.

4. Препараты миотропного гипотензивного действия. Механизмы сосудорасширяющего действия блокаторов Са 2+ - каналов (особенности действия препаратов дигидропиридинового ряда); активаторов К + - каналов; донаторов окиси азота.

5. Фармакологические эффекты и применение препаратов миотропного действия.

6. Механизм действия и фармакологические эффекты иАПФ. Показания к применению, побочные эффекты.

7. Механизм действия и фармакологические эффекты блокаторов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов вазопептидаз.

8. Сравнительная характеристика ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов вазопептидаз.

9. Механизм гипотензивного действия и фармакологические эффекты средств, влияющих на водно-солевой обмен (тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, петлевых диуретиков, антагонистов альдостерона).

10. Препараты для купирования гипертонических кризов.

11. Комплексная фармакотерапия гипертонической болезни. Принципы комбинированного применения препаратов для систематической терапии гипертонической болезни.

12. Классификация гипертензивных средств по локализации действия.

13. Механизм действия и эффекты средств, применяемых при острых гипотензиях: адреномиметиков, агонистов ангиотензиновых рецепторов.

14. Механизм действия и эффекты средств, применяемых при хронических гипотензиях: общетонизирующих средств и аналептиков.

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ (АГ) – состояние, при котором систолическое АД составляет 140 мм рт. ст. и выше и/или диастолическое АД 90 мм рт. ст. и выше. Если удается выявить причины АГ, то ее считают вторичной (симптоматической). При отсутствии явной причины гипертензии она является первичной, эссенциальной, идиопатической, а в России – гипертонической болезнью (ГБ). Вторичные АГ составляют 5-10% всех случаев артериальной гипертензиии, остальные случаи – ГБ. АГ считают злокачественной при уровне диастолического АД выше 120 мм рт. ст.

Основные факторы, определяющие уровень АД – сердечный выброс и ОПСС. Выделяют ряд факторов, участвующих в развитии ГБ. К эндогенным нейро-гуморальным факторам, регулирующим АД, относятся симпатическая нервная система, ренин-ангиотензиновая система, баро - и хеморецепторы, вазопрессорные (вазопрессин, нейропептид Y, простагландин F_{2 α}. тромбоксан и др.) и вазодилатирующие вещества (ацетилхолин, брадикинин, гистамин, окись азота, простациклин, аденозин и др.).

В настоящее время в лечении АГ применяют шесть основных групп препаратов: блокаторы медленных кальциевых каналов, диуретики, β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов АТII, α-адреноблокаторы. Кроме того, на практике широко используются препараты центрального действия, комбинированные средства.

Таблица 4 -1. Классификация гипотензивных средств по локализации и

механизму действия

Локализация и механизм действия

Механизмы метаболических эффектов телмисартана (Прайтора®)

О. Н. Ковалева, С. В. Виноградова, Харьковский национальный медицинский университет

На сегодняшний день накопилось достаточно доказательных данных, свидетельствующих о высокой эффективности и хорошем профиле безопасности антагонистов ангиотензина. Антигипертензивный эффект этих препаратов реализуется посредством воздействия на ангиотензин II (АТII) – эффектор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, патологическая активация которого является основным звеном развития артериальной гипертензии (АГ). Сартаны, в их числе телмисартан, относятся к блокаторам рецепторов АТII 1-го типа (AT₁ R). АТII является мощным вазоконстриктором, стимулирует секрецию альдостерона и ренина, вызывает сужение эфферентных артериол, сокращение клубочкового мезангиума, оказывает влияние на симпатическую нервную систему (центральную и периферическую, стимулирует ганглии с повышенной секрецией норадреналина). В 1999 г. Всемирной организацией здравоохранения и Международным обществом по изучению гипертензии блокаторы AT₁ R были включены в число препаратов первого ряда для лечения АГ.

Среди сартанов положительно выделяется телмисартан (Прайтор®), который, наряду с достаточной гипертензивной эффективностью, дополнительно оказывает влияние на метаболизм углеводов и липидов, атерогенез, предотвращает возникновение и прогрессирование диабетической нефропатии [15, 19, 32, 35, 47]. В настоящее время активно изучаются механизмы этих эффектов телмисартана.

Считается, что вышеперечисленные эффекты телмисартана обусловлены его высокой аффинностью к AT₁ R, которая достигает максимальных показателей по сравнению с другими сартанами. Это свойство определяет длительность полувыведения препарата, составляющую для телмисартана 24 часа. Следовательно, телмисартан обеспечивает эффективное снижение АД в течение суток, включая критические ранние утренние часы, в то время как при приеме других препаратов наблюдается ослабление эффекта в этот промежуток времени.

При этом телмисартан проявляет максимальную активность в отношении PPAR по сравнению с другими препаратами этой фармакологической группы (рис. 1 ) [1, 36, 37].

PPAR относятся к суперсемейству ядерных гормональных рецепторов и являются факторами, регулирующими транскрипцию генов при активации их лигандами. Свое название они получили в результате экспериментальных исследований, продемонстрировавших, что стимуляция PPAR приводит к пролиферации пероксисом. В настоящее время показано, что физиологическая роль этих рецепторов значительно шире. Выделяют три типа PPAR: PPAR&alpha;, PPAR&beta;/d и PPARγ – с разной локализацией в различных органах и тканях.

Direct renin inhibitors — aliskiren in the treatment of arterial hypertension

Renin-angiotensin-aldosterone system plays a key role in the regulation of blood pressure and fluid and electrolyte balance. Direct renin inhibitor — aliskiren, decreasing plasma renin activity, providing cardio - and nephroprotective effects. Antihypertensive effect is independent of gender, race, age, body mass index. Antihypertensive effect of aliskiren and the angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers, calcium antagonists is comparable. Aliskiren is effective in patients with obesity, diabetes, renal dysfunction and metabolic syndrome.

В ходе изучения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) были разработаны подходы по регулированию ее фармакологической активности. Первый компонент РААС — ренин был идентифицирован 110 лет назад. В дальнейшем было показано его значение в регуляции активности РААС при патологических состояниях, ставшее основой для разработки прямых ингибиторов ренина (ПИР). РААС играет ключевую роль в регуляции уровня артериального давления (АД) и водно-электролитного баланса. Повышение активности РААС играет большую роль в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), хронических заболеваниях почек, системном атеросклерозе. РААС непосредственно участвует в процессах роста и дифференцировки тканей, модуляции процессов воспаления и апоптоза, а также потенциации синтеза и секреции целого ряда нейрогуморальных субстанций. Основные эффекты РААС реализуются через ангиотензин ІІ (АТІІ) посредством стимуляции специфических рецепторов. Активация рецепторов ангиотензина подтипа 1 (АТ1) приводит к вазоконстрикции, стимулирует высвобождение вазопрессина, альдостерона, эндотелина, норадреналина. Физиологическая роль других подтипов рецепторов ангиотензина (АТ3, АТ4 и АТх) продолжает изучаться. АТІІ способствует накоплению коллагенового матрикса, продукции цитокинов, адгезивных молекул, активации внутриклеточной сигнальной системы, повышению экспрессии генов фетального фенотипа, играет большую роль в ремоделировании миокарда и гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), АТІІ участвует в процессах ремоделирования артерий, интенсификации оксидантного стресса и апоптоза, содействует формированию и прогрессированию АГ, ХСН, атеросклеротическому повреждению сосудов, диабетической и недиабетической нефропатии, ангиопатии при сахарном диабете (СД), эклампсии беременных, болезни Альцгеймера. Прогрессирование кардиоваскулярных заболеваний не зависит от вазопрессорного эффекта АТІІ [1].

Секреция ренина является первым этапом в повышении синтеза АТІ, АТІІ и других продуктов каскада РААС. Реализация последующих эффектов РААС модулируется влиянием ренина на специфические рецепторы, индуцируя увеличение АТІІ [2].

До недавнего времени существовали следующие ингибиторы РААС — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов АТII (БРА). Механизм действия иАПФ следующий: подавляется активность АПФ, что приводит к уменьшению эффектов АТII и замедлению деградации вазопрессоров (брадикинина и простагландина Е₂ ). БРА конкурентно ингибируют рецепторы АТII и уменьшают эффекты АТII. Рецепторы к ренину и проренину расположены на поверхности клетки. Активация ренином клеточного сигнального пути приводит к фиброзу и клеточной гипертрофии. В последние годы контроль за активностью РААС осуществлялся путем ограничения продукции АТІІ, блокады рецепторов АТІІ и альдостерона, благодаря ограничению секреции ренина, преимущественно путем использования β-адреноблокаторов. Многочисленные исследования показали, что адекватное снижение активности РААС с помощью иАПФ, БРА или альдостерона скорее постулируется, чем реально достигается, так как развивается феномен «ускользания» антигипертензивного и органопротекторного эффектов блокаторов РААС при их длительном применении. Для преодоления указанного феномена используются комбинации иАПФ + БРА, иАПФ + β-адреноблокатор, иАПФ + спиронолактон. Появление ПИР рассматривается как способ достижения более полного контроля активности РААС и преодоления феномен «ускользания» [3].

Первые ПИР синтезированы в 70-х годах ХХ века, но первым препаратом, пригодным для приема внутрь, стал алискирен (А). А. связываясь с активной частью молекулы-мишени, предотвращает ее взаимодействие с ангиотензиногеном. Уменьшая активность ренина плазмы (АРП), А. оказывает кардио - и нефропротекторный эффекты. Ингибиторы РААС стимулируют АРП, в результате наблюдаются следующие эффекты: вазоконстрикция в клубочке, воспаление, фиброз (почки); гипертрофия, фиброз, вазоконстрикция (сердце); гиперплазия, гипертрофия, воспаление, окисление липидов, фиброз (сосуды); вазоконстрикция (мозг). А. действует в точке активации РААС и уменьшает АРП. В отличие от иАПФ и БРА, А уменьшает уровень АТI, АII и АРП. Ренин обладает ферментативной, а также рецептор-опосредованной активностью [4].

Фармакокинетика А. Клинические исследования показали, что переносимость А сопоставима с плацебо. Продолжительность действия этого препарата превышает 24 часа, а почечная вазодилатация может сохраняться до 48 часов. Период полувыведения А составляет примерно 40 часов, что обеспечивает однократный прием в сутки. Рекомендованная стартовая доза А составляет 150 мг с дальнейшим увеличением до 300 мг. Фармакокинетические характеристики А не зависят от гликемии натощак и концентрации в плазме крови гликолизированного гемоглобина. Элиминация препарата осуществляется в неизмененном виде с желчью, экскреция с мочой составляет <1%. Исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РААС и дозозависимому предотвращению повышения уровня АД [5]. Полный антигипертензивный эффект наступает через 2 недели и не зависит от пола, расы, возраста, индекса массы тела. А обладает минимальным риском лекарственных взаимодействий, не требует коррекции дозы при хронической почечной недостаточности (ХПН), при поражении печени. Добавление А к ловастатину, атенололу, варфарину, фуросемиду, дигоксину, целекоксибу, гидрохлоротиазиду (ГХТЗ), рамиприлу, валсартану, метформину и амлодипину не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции А. Совместное его применение с аторвастатином приводило к 50% увеличению Cmax (максимальная концентрацию препарата) и AUC (площадь под кривой «концентрация — время») после приема нескольких доз. Совместное применение 200 мг кетоконазола 2 раза в день с А приводило к 80% увеличению уровня А в плазме. При совместном применении А с фуросемидом AUC и Cmax фуросемида снижались на 30 и 50% соответственно [6]. Не требуется коррекции дозы А у пациентов с ХПН. У пациентов с ХПН отмечается умеренное (

двухкратное) увеличение экспозиции А, но оно не коррелировало с тяжестью поражения почек и клиренсом креатинина. Клиренс А составлял 60–70 % у здоровых. Почечный клиренс А уменьшался с увеличением тяжести поражения почек. Поскольку поражение почек оказывает только умеренное влияние на экспозицию А, то коррекция дозы А, скорее всего, не требуется у пациентов с гипертензией и поражением почек. Не требуется коррекции дозы А и у пациентов поражением печени. Не было отмечено достоверной корреляции между экспозицией А и тяжестью поражения печени. А способен осуществлять блокаду РААС, что приводит к снижению сосудистого тонуса и системного АД. Однако препарат не лишен и негативных качеств, связанных с феноменом «ускользания», что характерно для всех лекарственных средств, блокирующих активность РААС. Снижение эффективности А вследствие восстановления секреции ренина или наличия синдрома отмены не подтверждается клиническими наблюдениями [7].

Антигипертензивная эффективность А. АРП — показатель, необходимый не только для диагностики редко встречающихся вторичных форм АГ (реноваскулярной). Клиническое и прогностическое значение АРП заключается в следующем: показатель повышается при АГ в сочетании с другими факторами риска (мужской пол, курение, СД 2-го типа, ожирение (Ож.), метаболический синдром) и при наличии поражения органов мишеней (ПОМ) (стойкое снижение скорости клубочковой фильтрации); рост АРП ренина бывает ятрогенным, спровоцированным иАПФ и/или диуретиков (петлевые, тиазидовые), обусловливающих почечные потери натрия: при этом наблюдается дальнейшая активация РААС, что приводит к утрате контроля над АД и прогрессирование ХСН; увеличение АРП всегда предрасполагает к усугублению ПОМ и потенциально фатальных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и почечных осложнений; повышенная АРП — самостоятельный фактор для фармакологического воздействия ПИР, позволяющего добиться снижения АД и торможения прогрессирования ПОМ. А. может претендовать на роль эффективного антигипертензивного препарата в режиме монотерапии и в комбинациях с другими препаратами. Показаниями к примене­нию ПИР являются: гиперрениновые варианты АГ, норморениновые АГ, при которых проренин и опосредованная активация прорениновых рецепторов приводит к деструкции тканей. ПИР показаны не только при реноваскулярной АГ и ХСН, но и при увеличенной плазменной концентрации проренина (АГ с гиперактивацией симпатической нервной системы, метаболический синдром, СД 2-го типа, менопауза).

Монотерапия А. обеспечивает дозозависимое снижение диастолического АД (ДАД) и систолического АД (САД) у пациентов с мягкой и умеренной АГ [8]. Оценка эффективности и безопасности А. у 672 больных АГ I-II степеней (ст.) в 8-недельном плацебо-контролируемом исследовании выявило дозозависимое снижение САД и ДАД. Антигипертензивное действие А сохранялось в течение двух недель после его отмены; А хорошо пере­носился; частота нежелательных явлений не отличалась от плацебо. А — торговое название расилез (Р) — в дозе 150 мг снижает САД на 13 мм рт. ст. а ДАД на 10,3 мм рт. ст. а в дозе 300 мг снижает САД от 15 до 22 мм рт. ст. (в зависимости от ст. АГ), а ДАД — на 11 мм рт. ст. А обеспечивает контроль АД в ранний утренний период. После отмены А не возникает феномена «рикошета» [8]. Объединенный анализ клинических исследований, включавших 8481 больного [9]. получавших монотерапию А или плацебо, показал, что однократный прием А в дозе 150 или 300 мг/сут. обусловливал снижение САД на 12,5 и 15,2 мм рт. ст. соответственно, по сравнению со снижением на 5,9 мм рт. ст. у пациентов, получавших плацебо (p<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо — на 6,2 мм рт. ст. р<0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте А у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено. При применении иАПФ увеличиваются концентрации проренина и АРП (снижается эффективность иАПФ). При увеличении дозы иАПФ достоверно нарастает АРП и плазменная концентрация АТI [10]. Исследование А в сравнении с иАПФ у пациентов с мягкой и умеренной АГ установило следующее: А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия). А ± гидрохлортиазид (ГХТЗ) достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл ± ГХТЗ через 26 недель лечения. А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия) у пациентов с АГ II ст. Терапия А обеспечивает достоверно лучший контроль АД по сравнению с рамиприлом. САД и ДАД возвращаются к исходному уровню более быстро после отмены рамиприла, чем после отмены А. Сравнение гипотензивной эффективности А, ирбесартана и рамиприла после пропущенной дозы показало следующее: после пропущенной дозы достигнутое снижение АД было достоверно больше в группе А. чем в группе рамиприла [11]. Достоверно больший процент снижения АД поддерживается после пропущенной дозы А по сравнению с ирбесартаном или рамиприлом. Возвращение к исходному АД происходит более плавно после отмены А. чем рамиприла. А. и эналаприл почти в равной степени уменьшают плазменную концентрацию АТП, но в отличие от А прием эналаприла приводил к более чем 15-крат­ному росту АРП. В условиях низкосолевой диеты индуцированная А органная (в частности, почечная) вазодилатация может сохра­няться до 48 часов. Провоцировать подъем АРП могут препараты, стимулирующие натрийурез (тиазидовые и петлевые диуретики). Назначение А. в этой ситуации один из наиболее действенных подходов к устранению реактивного повышения АРП при комбинации с иАПФ и тиазидовым диуретиком.

В 2009 г. опубликованы результаты мультицентрового контролируемого клинического исследования, в котором у 1124 больных АГ сравнивали эффективность А и ГХТЗ (начальная антигипертензивная терапия); при необходимости к этим препаратам присоединяли амлодипин [12]. К завершению периода монотерапии (12-я неделя) стало ясно, что А приводит к более выраженному снижению АД, чем ГХТЗ (-17,4/-12,2 мм рт. ст. против -14,7/-10,3 мм рт. ст. р<0,001). Эти результаты важны, поскольку большинство пациентов, страдающих АГ, исходно нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии важна у пациентов с Ож. при этом у А имеются дополнительные преимущества [13]. Больные с Ож, у которых полная (25 мг/сут) доза ГХТЗ не приводила к снижению АД, были рандомизированы на группы, которым назначали амлодипин + ГХТЗ (10/25 мг/сут), ирбесартан + ГХТЗ (300/25 мг/сут) и А. + ГХТЗ (300/25 мг/сут). По мере нарастания ст. Ож антигипертензивная эффективность схем лечения (БРА + ГХТЗ, антагонист кальция + ГХТЗ) снижается. В группе с Ож. III ст. (ИМТ≥40 кг/м 2 ) только у 50% удалось достичь целевого АД с помощью ирбесартана + ГХТЗ, у 43,8% — с помощью амлодипина + ГХТЗ и лишь у 16,7% — с помощью ГХТЗ. При менее выраженном (I–II ст.) Ож более чем у 40% пациентов, получавших БРА + ГХТЗ или амлодипин + ГХТЗ, и более чем у 60% больных, принимавших только ГХТЗ, целевое АД не было достигнуто. В группе пациентов с Ож. I-II ст. получавших А. + ГХТЗ, целевого АД достигли 56,7% больных, а с Ож. III ст. — 68,8%. АГ, сочетающаяся с Ож, часто ассоциируется с увеличением активности РААС и трудно корригируется, поэтому в таких случаях может быть назначен А.

Установлена способность А. снижать АД и уменьшать альбуминурию [14]. В исследовании AVOID [15] у 599 больных диабетической нефропатией с АГ оценивали влияние комбинации максимальных доз лозартана и А на альбуминурию (по соотноше­нию альбумин/креатинин мочи). Присоединение А (300 мг/сут) к лозартану (100 мг/сут) сопровождалось досто­верным уменьшением соотношения альбумин/креатинин мочи на 20% в группе в целом (100%), а у 24,7% — на 50% и более. В группе лозартан + плацебо, уменьшение соотношения альбумин/ креатинин мочи на 50% и более достигнуто только у 12,5% пациентов (р<0,001). ПИР могут уменьшить альбуминурию как в режиме монотерапии, так и при комбинации с БРА, позволяющей достичь оптимальной ст. блокады РААС, обеспечивающей устранение генерализованной и локально-почечной дисфункции эндотелия.

А при комбинированной терапии АГ. У пациентов с мягкой и умеренной АГ без и с Ож. А. + ГХТЗ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. Большее количество пациентов достигают контроля уровня АД с комбинацией А + ГХТЗ, чем при использовании других комбинаций с ГХТЗ [16]. У пациентов с АГ и СД А + рамиприл достоверно лучше снижают АД, чем оба компонента монотерапии. А обеспечивает достоверно лучший контроль АД, чем рамиприл [17]. У пациентов с мягкой и умеренной АГ А + валсартан достоверно лучше снижают АД, чем оба компонента монотерапии [18]. А достоверно снижает АД при комбинировании с амлодипином в дозе 5 мг/сут. А увеличивает уровень контроля АД по сравнению с амлодипином в дозе 5 мг/сут [19]. А. ± ГХТЗ эффективны при долгосрочной терапии АГ. А + валсартан ± ГХТЗ обеспечивают долгосрочную гипотензивную эффективность (промежуточный анализ 6 месяцев терапии) [20].

В 2009 г. опубликован дизайн исследования ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints) (часть программы ASPIRE HIGHER), в котором изучается влияние двойной блокады РААС с помощью комбинации А и стандартной терапии (иАПФ или БРА) у больных СД 2-го типа с высоким риском ССО и почечных осложнений, частично обусловленных ростом АРП. Первичная цель данного исследования состоит в оценке эффективности добавления А к стандартной терапии по влиянию на комбинированную конечную точку (сердечно-сосудистая смерть и осложнения: успешная реанимация, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, незапланированная госпитализация по причине ХСН; развитие терминальной ХПН, удвоение сывороточного креатинина, смерть от причин, связанных с поражением почек) [21]. Данное исследование должно продлиться около 4 лет, а результаты его призваны обосновать применение комбинации А. с иАПФ или БРА для торможения прогрессирования кардиоренального синдрома при СД 2-го типа. Наибольшую эффективность А можно ожидать при тех вариантах АГ, при которых отмечается тенденция к повышению АРП (формирующаяся эссенциальная АГ, Ож. метаболический синдром, СД 2-го типа, ХПН). Подавляющему большинству больных АГ уже на первом этапе лечения необходима комбинированная антигипертензивная терапия и, как показано в одном из недавно опубликованном клиническом исследовании [22], в составе комбинаций А сохраняет свою активность независимо от исходной АРП. Рост АРП у больных АГ рассматривается как диагностический маркер и как независимый фактор риска потенциально фатальных ССО. Фармакологическая модуляция АРП представляет собой один из наиболее перспективных подходов к управлению риском ССО у больных АГ, сочетающейся с поражением почек, метаболическим синдромом и Ож. [23]. Исследование AVOID (Aliskiren in the eValuation of prOteinuria In Diabetes) (часть программы ASPIRE HIGHER) спланировано для оценки возможностей конкретного антигипертензивного препарата в защите органов-мишеней в различных ситуациях, характеризующихся очень высоким риском потенциально фатальных осложнений (гипертрофия ЛЖ, CД 2-го типа, ХСН). Промежуточные результаты позволяют утверждать, что прямая блокада ренина с помощью А является одной из наиболее доступных стратегий для улуч­шения долгосрочного прогноза. В исследовании ALLAY (The Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) А вызывал уменьшение индекса массы миокарда ЛЖ, отражающее регресс его гипертрофии, у больных АГ и избыточной массой тела. Комбинация А и лозартана обеспечивала дальнейшее снижение индекса массы миокарда ЛЖ на дополнительные 20% по сравнению с монотерапией лозартаном, однако данное различие не достигло статистически достоверной величины [24]. По результатам исследования ALOFT (ALiskiren Observation of heart Failure Treatment study), присоединение А к стандартной схеме лечения ХСН с признаками неблагоприятного прогноза (стойкое повышение плазменной концентрации натрийуретического пептида) и АГ позволило добиться дальнейшего улучшения соотношения величины митральной регургитации к площади митрального отверстия и трансмит­рального кровотока. Благодаря А удалось достичь снижения концентрации маркеров дезадаптивной нейрогуморальной активации (плазменные уровни мозгового натрий-уретического пептида и его N-аминотерминального предшественника (NT-pro BNP), концентрация альдостерона в моче, АРП) [25]. Перспективы в применении А с целью торможения развития поражения почек определяются его высокой безопасностью, очевидно, значительно превосходящей другие блокаторы РААС (иАПФ, БРА и антагонисты альдостерона) в связи с меньшим риском нарастания креатининемии и калиемии. Экскретируясь преимущественно с желчью, а не с мочой [5], А сохраняет антигипертензивное действие, но не приводит к ухудшению почечной функции у больных со стойким снижением скорости клубочковой фильтрации. Именно в нефрологии агрессивная блокада РААС с помощью одновременно применяемых нескольких классов лекарственных препаратов может оказаться эффективной с точки зре­ния предупреждения терминальной ХПН. А уменьшает альбуминурию (достоверно превосходящее монотерапию каждым из препаратов) и вероятность необратимого ухудшения функции почек в группе пациентов (при протеинурии >1 г/сут), что показано в исследовании COOPERAТЕ (COmbination treatment of angiOtensin-II recePtor blockEr and angiotensin-conveRting-enzyme inhibitor in non-diAbeTic rEnal disease) [26]. Исследование ONTARGET (OngoiNg Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) показало, что комбинация иАПФ и БРА сопряжена с большей вероятностью артериальной гипотензии и гиперкалиемии, а, по сравнению с монотерапией этими препаратами, ассоциируется с ростом частоты начала программного гемодиализа и удвоения креатининемии у больных с высоким риском и ПОМ [27]. Объектами демонстрации нефропротективных свойств А. могут быть следующие клинические ситуации: АГ/метаболический синдром или СД 2-го типа с альбуминурией; АГ, ассоциированная со стойким снижением скорости клубочковой фильтрации; АГ при хронических заболеваниях почек с протеинурией (в том числе нефротической) и без нее (например, тубуло-интерстициальные нефропатии); реноваскулярная АГ различного происхождения; пациенты, у которых по разным причинам отмечено нараста­ние креатининемии или гиперкалиемии при применении иАПФ или БРА; терминальная ХПН, в том числе леченная программным гемодиализом или постоянным амбулаторным перитонеальным диализом; реципиенты почечного трансплантата [28, 29].

Новый класс антигипертензивных лекарственных средств (ПИР) требует проведения дополнительных исследований в отношении увеличения объема доказательств, касающихся замедления прогрессирования ПОМ.

А, очевидно, показан большинству категорий пациентов, страдающих АГ, и это обстоятельство нашло отражение в российских рекомендациях по АГ по диагностике и лечению АГ (четвертый пересмотр, 2010) в качестве дополнительного класса антигипертензивных препаратов для комбиированной терапии [30]. При развитии поражения почек А может оказаться эффективным для предупреждения терминальной ХПН и улучшения прогноза этих больных.

Н. А. Андреичев, З. М. Галеева

Казанский государственный медицинский университет

Андреичев Наиль Александрович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии и кардиологии

Литература:

1. Bauer J. H. Reams G. P. The angiotensin II type 1 receptor antagonists. A new class of antihypertensive drugs // Arch. Intern. Med. — 1995. — Vol. 155 (13). — Р. 1361-1368.

2. Kim S. Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases // Pharmacol. Rev. — 2000. — Vol. 52 (1). — Р. 11-34.

3. Brown M. J. Aliskiren // Circulation. — 2008. — Vol. 118 (7). — Р. 773-784.

4. Nguyen G. Delarue F. Burckle C. et al. Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to rennin // Clin. Invest. — 2002. — Vol. 109 (11). — Р. 1417-1427.

5. Nussberger J. Wuerzner G. Jensen C. et al. Angiotensin II suppression in humans by the orally active renin inhibitor Aliskiren (SPP100): comparison with enalapril // Hypertension. — 2002. — Vol. 39 (1). — Р. 1-8.

6. Zhao C. Vaidyanathan S. Dieterich H. A. et al. Assessment of the pharmacokinetic interaction between the oral direct renin inhibitor aliskiren and furosemide: a study in healthy volunteers // Clin. Pharmacol. Ther. — 2007. — Vol. 81 (Suppl 1). — S. 110 (PIII-78).

7. Gradman A. H. Kad R. Renin inhibition in hypertension // Am. Coll. Cardiol. — 2008. — Vol. 51 (5). — S. 519-528.

8. Oh B.-H. Mitchell J. Herron J. R. et al. Aliskiren, an oral renin inhibitor, provides dose-dependent efficacy and sustained 24-hour blood pressure control in patients with hypertension // Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 49. — S. 1157-1163.

9. Fisher N. D. Jan Danser A. H. Nussberger J. et al. Renal and hormonal responses to direct renin inhibition with aliskiren in healthy human // Circulation. — 2008. — Vol. 117 (25). — S. 3199-3205.

10. Dahlo F. B. Anderson D. R. Arora V. et al. Aliskiren, a direct renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy and excellent tolerability independent of age or gender in patients with hypertension (abstr) // Clin. Hypertension. — 2007. — Vol. 9 (Suppl. A). — S. A157.

11. Andersen K. Weinberger M. H. Egan B. et al. Comparative efficacy and safety of aliskiren, an oral direct renin inhibitor, and ramipril in hypertension: a 6-month, randomized, double-blind trial // Hypertension. — 2008. — Vol. 26. — S. 589-599.

12. Schmieder R. E. Philipp T. Guerediaga J. et al. Long-Term Antihypertensive Efficacy and Safety of the Oral Direct Renin Inhibitor Aliskiren. A 12-Month Randomized, Double-Blind Comparator Trial With Hydrochlorothiazide // Circulation. — 2009. — Vol. 119. — S. 417-425.

13. Prescott M. F. Boye S. W. Le Breton S. et al. Antihypertensive efficacy of the direct renin inhibitor aliskiren when added to hydrochlorothiazide treatment in patients with extreme obesity and hypertension // Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 49 (9, Suppl. A). — S. 370A. — (P. 1014-169).

14. Persson F. Rossing P. Schjoedl K. J. et al. Time course of the antiproteinuric and antihypertensive effects of direct renin inhibition in type 2 diabetes // Kidney Int. — 2008. — Vol. 73 (12). — S. 1419-1425.

15. Parving H. H. Persson F. Lewis J. B. et al. AVOID Study Investigators. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358 (23). — S. 2433-2446.

16. Jordan J. Engli S. Boye S. W. et al. Direct renin inhibition with aliskiren in obese patients with arterial hypertension // Hypertension. — 2007. — Vol. 49. — S. 1-9.

17. Uresin Y. Taylor A. Kilo C. et al. Efficacy and safety of the direct renin inhibitor aliskiren and ramipril alone or in combination in patients with diabetes and hypertension // Renin. Angiotensin Aldosterone Syst. — 2007. — Vol. 8. — S. 190-198.

18. Oparil S. Yarrows S. Patel S. et al. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial // Lancet. — 2007. — Vol. 370. — S. 221-229.

19. Drummond W. Munger M. A. Essop M. R. et al. Antihypertensive efficacy of the oral direct renin inhibitor aliskiren as add-on therapy in patients not responding to amlodipine monotherap // Clin. Hypertension. — 2007. — Vol. 9. — S. 742-750.

20. Chrysant S. G. Murray A. V. Hoppe U. C. et al. Long-term safety, tolerability and efficacy of aliskiren in combination with valsartan in patients with hypertension: a 6-month interim analysis // Curr. Med. Res. Opin. — 2008. — Vol. 24 (4). — S. 1039-1047.

21. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE): rationale and study design // Nephrol Dial Transplant. — 2009. — Vol. 24 (5). — S. 1663-1671.

22. Stanton A. V. Dicker P. O’Brien E. T. Aliskiren monotherapy results in the greatest and the least blood pressure lowering in patients with high - and low-baseline PRA levels, respectively // Am. J. Hypertension. — 2009. — Vol. 22. — S. 954-957.

23. Мухин Н. А. Фомин В. В. Активность ренина плазмы — фактор риска и самостоятельная мишень антигипертензивной терапии: роль алискирена // Consilium Medicum. — Т. 11. — 2009. — № 10. — С. 3-6.

24. Solomon S. D. Appelbaum E. Manning W. J. et al. Effect of the Direct Renin Inhibitor Aliskiren, Either Alone or in Combination With Losartan, Compared to Losartan, on Left Ventricular Mass in Patients With Hypertension and Left Ventricular Hypertrophy // The Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY) Trial. Presented al the American College of Cardiology. 57th Annual Scientific Session, March 31, 2008.

25. Mc. Murray J. V. Pitt B. Latini R. et al. Effects of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure // Circulation-Heart Failure. — 2008. — Vol. 1. — S. 17-24.

26. Nakao N. Yoshimura A. Morita H. et al. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERAТЕ): a randomised controlled trial // Lancet. — 2003. — Vol. 361 (9352). — S. 117-124.

27. Mann I. F. Schmieder R. E. Mc. Queen M. et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial // Lancet. — 2008. — Vol. 372 (9638). — S. 547-553.

28. Чазова И. Е. Фомин В. В. Пальцева Е. М. Прямой ингибитор ренина алискирен — новые возможности защиты почек при артериальной гипертонии // Клиническая нефрология. — № 1. — 2009. — C. 44-49.

29. Чазова И. Е. Фомин В. В. Прямой ингибитор ренина алискирен: возможности коррекции кардио-ренального синдрома // Системные гипертензии. — 2009. — № 4. — C. 53-58.

30. Диагностика и лечение артериальной гипертензии: Российские рекомендации // Системные гипертензии. — 2010. — № 3. — C. 5-26.

Интересное в рубрике 'Диагностика'

Интересное в рубрике 'Кардиология - кардиохирургия'

Интересное в рубрике 'ПМ Кардиология. Ревматология. Функциональная диагностика. Лекции для врачей'

Интересное в рубрике 'Практическая медицина 04 (11) Кардиология. Ревматология. Функциональная диагностика'

style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">