Антагонисты н2 рецепторов гистамина

Глава 3. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов

Указатель описаний ЛС

Низатидин** Роксатидин**

Ранитидина висмута цитрат** Циметидин

Блокаторы Н₂ - гистаминовых рецепторов - класс антисекреторных ЛС, механизм действия которых основан на конкурентном ингибировании рецепторов гистамина париетальной клетки.

Ранитидина висмут цитрат - комбинированное ЛС, созданное после установления патогенетической роли H. pylori для заболеваний верхних отделов ЖКТ, объединяющее антисекреторный эффект и антихеликобактерную активность.

Механизм действия и фармакологические эффекты _

Гистамин, стимулирующий желудочную секрецию, связываясь с Н 2 - рецепторами париетальной клетки через G-белки, активизирует аденилатциклазу, в результате чего повышается внутриклеточный циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Затем происходит активизация протеинкиназ. Непосредственному секреторному ответу предшествует перемещение молекул протонной помпы из цитоплазмы на апикальную мембрану обкладочной клетки.

Механизм действия рассматриваемого класса ЛС основан на ликвидации эффекта гистамина при конкуренции с ним на уровне Н 2 - гистаминовых рецепторов обкладочной клетки. Антагонисты Н₂ - рецепторов «распознают» рецептор, но не способны его активировать и вызвать формирование вторичных мессенджеров.

Фармакокинетика _

При приеме внутрь блокаторы Н 2 - гистаминовых рецепторов обладают сравнительно высокой биодоступностью, величина которой максимальна у низатидина, роксатидина. Максимальные концентрации достигаются, как правило, в течение 1-2 ч после приема. Эти ЛС подвергаются частичной биотрансформации в печени; в значительном количестве (особенно при в/в введении) выводятся в неизмененном виде почками. Таким образом, блокаторы Н₂ - гистаминовых рецепторов характеризуются смешанным (почечным и печеночным) клиренсом. У пациентов с почечной недостаточностью, при нарушении функции печени, а также у пожилых людей клиренс снижается. Данный класс ЛС проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Для продолжения работы требуется регистрация.

Премедикация полный вариант

Страница 3

По механизму действия антигистаминные средства разделяются на блокирующие Н1- и Н2-рецепторы. Возбуждение гистамином Н1-рецепторов приводит к повышению тонуса гладких мышц, кишечника, бронхов и матки. Н2-рецепторы участвуют в регуляции деятельности сердца и секреторной активности желудка.

Для премедикации чаще применяются блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов: димедрол, супрастин, дипразин. обшивка фронтонов сайдингом видео в Волгограде

Они являются специфическими антагонистами гистамина, обладают противоаллергическими, седативными и снотворными свойствами. Эти препараты назначают в сочетании с другими средствами премедикации за 30-40 минут до начала общей анестезии, особенно больным, склонным к аллергическим реакциям, а также перед применением в процессе общей анестезии препаратов, способствующих освобождению эндогенного гистамина (тубокурарин, пропанидид и др.). Назначают дипразин в дозе 0,3 мг/кг (1,5-2,0 мл 1% раствора), супрастин в дозе 0,6 мг/кг (1,5-2,0 мл 2% раствора), димедрол в дозе 0,3 мг/кг (1,5-2,0 мл 1% раствора) внутримышечно.

Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов типа ранитидина

или циметидина можно использовать с целью уменьшения желудочной секреции перед общей анестезией при опасности развития кислотно-аспирационного синдрома (синдром Мендельсона), например у рожениц [Larsen R. 1985].

Морфиноподобные анальгетики.

В эту группу объединены вещества, вызывающие комплекс характерных для морфина симптомов: анальгезию, сонливость, эйфорию, депрессию дыхания, снижение моторной активности желудочно-кишечного тракта, тошноту и рвоту, уменьшение частоты сердечных сокращений, сужение зрачков, изменение некоторых эндокринных функций, в частности снижение активности гипофизарно-надпочечниковой системы. Все эти свойства опиатов являются результатом их связывания с опиоидными рецепторами ЦНС, ответственными за развитие соответствующих эффектов [Машковский М. Д. 1980. Харкевич Д. А. 1987]. Морфин и его аналоги селективно действуют на болевую чувствительность, оставляя интактными все другие виды чувствительности. Многие из них тормозят не только само болевое ощущение, но и эмоциональную реакцию на боль, однако мало влияют, а возможно, даже активируют гемодинамические болевые реакции [ Игнатов Ю. Д. 1986; Зайцев А. А. 1986].

Различные представители этой группы веществ близки по свойствам и различаются прежде всего фармакокинетически.

обезвреживается в печени, путём связывания с глюкуроновой кислотой и в основном выделяется почками (90% в течение суток). Длительное действие (несколько часов) оказывают морфин, омнопон, промедол

, короткое (до 30 минут) и достаточно мощное – фентанил

. Все эти препараты обезвреживаются в печени и элиминируются преимущественно почками в течение 1-4 суток, а частично выделяются с желчью через кишечник. По силе анальгетического действия морфин превосходит промедол в 2-3 раза, а фентанил в свою очередь превосходит морфин более чем в 100 раз [ Кузин М. И. 1976].

Морфиноподобные препараты достаточно широко применяются в современной анестезиологии как средства премедикации, несмотря на некоторые нежелательные свойства (депрессия дыхания, тошнота). Кроме того, они значительно угнетают функцию гипофизарно-надпочечниковой системы, снижая продукцию АКТГ и вследствие этого - глюкокортикоидов. Применение наркотических анальгетиков в премедикации у определённого контингента больных опасно развитием депрессии дыхания (больные пожилого возраста, ослабленные, больные которым предстоит общая анестезия с самостоятельным дыханием). Показанием к включению анальгетика в премедикацию может служить лишь наличие сильного болевого синдрома, но надо иметь в виду, что анальгетический эффект премедикационных доз анальгетиков сомнителен, а при использовании их в повышенных дозах возможна депрессия дыхания. На хороший обезболивающий эффект можно рассчитывать при сочетании наркотического анальгетика (морфин в дозе 0,15 мг/кг, фентанил 1,6 мг/кг) с транквилизатором (диазепам в дозе 0,15 мг/кг), устраняющим эмоциональную окраску боли. В этом случае премедикация будет носить характер атаралгезии лёгкой степени.

Таким образом, при наличии в распоряжении анестезиолога психотропных средств применение для премедикации наркотических анальгетиков мало оправдано, исключая больных с болевым синдромом.

Холиноблокирующие (холинолитические, антихолинергические) средства. Для премедикации применяются две группы этих веществ – периферического и центрального (преимущественно м-холинолитического) действия. Холинолитические препараты периферического действия (атропин, скополамин, метацин) блокируют м-холинорецепторы внутренних органов (экзокринные железы, гладкая мускулатура, сердце, ЦНС), уменьшая или прекращая взаимодействие с ними медиатора ацетилхолина.[Кудрин А. Н. 1977].

классический представитель периферических м-холиноблокирующих веществ. Он увеличивает частоту сердечных сокращений за счёт ослабления вагальных влияний на синусовый узел, существенно не влияя на артериальное давление, тормозит секрецию желез дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, расслабляет мускулатуру бронхов, мочеточников, желчных путей, желудочно-кишечного тракта, а также круговую мускулатуру радужки, расширяя зрачок и повышая внутриглазное давление, снижает секрецию потовых желёз, что в сочетании повышать температуру тела, особенно у маленьких детей, может быть причиной так называемой атропиновой лихорадки. Атропин оказывает стимулирующее влияние на продолговатый мозг и высшие мозговые центры. Его не следует применять при глаукоме, но при необходимости (например, для коррекции брадикардии) атропин или, лучше, метацин может быть использован у больных с глаукомой при условии предварительного введения в глаза 1-2% раствора пилокарпина. Доза атропина для премедикации у взрослых пациентов 0,01 мг/кг внутримышечно.

Смотрите также

Главная > Курсовая работа >Медицина, здоровье

Helicobakter pylori

Helicobacter pylori (хе́ликоба́ктер пило́ри) — спиралевидная грамотрицательная бактерия, которая инфицирует различные области желудка и двенадцатиперстной кишки. Многие случаи язв желудка и двенадцатиперстной кишки, гастритов, дуоденитов, и, возможно, некоторые случаи лимфом желудка и рака желудка этиологически связаны с инфицированием Helicobacter pylori. Однако у многих инфицированных носителей Helicobacter pylori не обнаруживается никаких симптомов заболевания. Helicobacter pylori — бактерия, около 3 мкм в длину, диаметром около 0,5 мкм. Она обладает 4-6 жгутиками и способностью чрезвычайно быстро двигаться даже в густой слизи или агаре. Она микроаэрофильна, то есть требует для своего развития наличия кислорода, но в значительно меньших концентрациях, чем содержащиеся в атмосфере.

В 1875 году немецкие учёные обнаружили спиралевидную бактерию в слизистой оболочке желудка человека. Эта бактерия не росла в культуре (на известных в то время искусственных питательных средах), и это случайное открытие было в конце концов забыто.

В 1893 году итальянский исследователь Джулио Биззоцеро описал похожую спиралевидную бактерию, живущую в кислом содержимом желудка собак.

В 1899 году польский профессор Валерий Яворский из Ягеллонского университета в Кракове, исследуя осадок из промывных вод желудка человека, обнаружил, помимо бактерий, напоминавших по форме хворостины, также некоторое количество бактерий характерной спиралеобразной формы. Он назвал обнаруженную им бактерию Vibrio rugula. Он был первым, кто предположил возможную этиологическую роль этого микроорганизма в патогенезе заболеваний желудка. В 2005 году первооткрыватели медицинского значения бактерии Робин Уоррен и Барри Маршалл были удостоены Нобелевской премии по медицине.

До того, как стала понятна роль инфекции Helicobacter pylori в развитии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и гастритов, язвы и гастриты обычно лечили лекарствами, которые нейтрализуют кислоту (антациды) или снижают её продукцию в желудке (ингибиторы протонного насоса, блокаторы H3-гистаминовых рецепторов, М-холинолитики и др.). Хотя такое лечение в ряде случаев бывало эффективным, язвы и гастриты весьма часто рецидивировали после прекращения лечения. Весьма часто используемым препаратом для лечения гастритов и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки был висмута субсалицилат (пептобисмол). Он часто был эффективен, но вышел из употребления, поскольку его механизм действия оставался непонятным. Сегодня стало понятно, что эффект пепто-бисмола был обусловлен тем, что соли висмута действуют на Helicobacter pylori как антибиотик. На сегодняшний день большинство случаев язв желудка и двенадцатиперстной кишки, гастритов и дуоденитов с доказанной лабораторными тестами хеликобактерной этиологией, особенно в развитых странах, лечат антибиотиками, эффективными против Helicobacter pylori.

Хотя Helicobacter pylori остаётся наиболее медицински значимой бактерией, способной обитать в желудке человека, у других млекопитающих и некоторых птиц были найдены другие представители рода Helicobacter. Некоторые из них способны заражать и человека. Виды рода Helicobacter были также обнаружены в печени некоторых млекопитающих, причём они способны вызывать поражения и заболевания печени.

Бактерия содержит гидрогеназу, которая может использоваться для получения энергии путём окисления молекулярного водорода, продуцируемого другими кишечными бактериями. Бактерия также вырабатывает оксидазу, каталазу и уреазу.

Helicobacter pylori обладает способностью формировать биоплёнки. способствующие невосприимчивости бактерии к антибиотикотерапии и защищающие клетки бактерий от иммунного ответа хозяина. Предполагают, что это увеличивает её выживаемость в кислой и агрессивной среде желудка.

В неблагоприятных условиях, а также в «зрелых» или старых культурах Helicobacter pylori обладает способностью превращаться из спиралевидной в круглую или шарообразную кокковидную форму. Это благоприятствует её выживанию и может являться важным фактором в эпидемиологии и распространении бактерии. Кокковидная форма бактерии не поддаётся культивированию на искусственных питательных средах (хотя может спонтанно возникать по мере «старения» культур), но была обнаружена в водных источниках в США и других странах. Кокковидная форма бактерии также обладает способностью к адгезии к клеткам эпителия желудка in vitro.

Кокковидные клетки отличаются деталями строения клеточной стенки (преобладанием N-ацетил-D-глюкозаминил-β(1,4)-N-ацетилмурамил-L-Ала-D-Глю мотива в пептидогликане клеточной стенки (GM-дипептида)), изменение строения клеточной стенки приводит к неузнаванию бактерии иммунной системой хозяина (бактериальная мимикрия).

Helicobakter pylori попадает в желудок со слюной, загрязненной пищей, недостаточно стерилизованным медицинским инструментарием.

В желудке всегда присутствует небольшое количество мочевины, которая выводится из крови через желудок и кишечник. Из мочевины при помощи собственного фермента уреазы хеликобактер образует аммиак, который, имея щелочную реакцию, нейтрализует соляную кислоту и создает благоприятные условия для микроорганизма. Другой фермент, продуцируемый бактерией – муциназа – разрушает белок муцин в желудочной слизи и разжижает слизь. Благодаря этому Helicobakter pylori проникает в слой защитной слизи и прикрепляется к эпителиальным клеткам слизистой оболочки в антральном отделе желудка.

Хеликобактер может прикрепляться только к слизеобразующим клеткам цилиндрического эпителия. Клетка эпителия повреждается, ее функция снижается. Далее хеликобактерии быстро размножаются и заселяют всю слизистую оболочку в антральном отделе желудка. В слизистой оболочке возникает воспалительный процесс в связи с тем, что большое количество других ферментов, вырабатываемых микроорганизмом приводят к разрушению мембран клеток, защелачиванию нормальной кислой среды желудка. Аммиак действует на эндокринные клетки желудка, усиливая продукцию гормонального вещества гастрина и снижая продукцию соматотропина, в результате усиливается секреция соляной кислоты. Постепенно возникает и усиливается воспалительная реакция слизистой оболочки желудка.

Helicobakter pylori продуцирует вещества назывемые цитотоксинами. Эти вещества вызывают повреждение клеток слизистой оболочки и могут привести к развитию эрозии и язвы желудка. Если же хеликобактерии не выделяют этих веществ, то язва не образуется и процесс останавливается на стадии хронического гастрита.

Лекарственные препараты

Антисекреторные препараты

Блокаторы Н ₂ -рецепторов гистамина

Механизм действия блокаторов Н₂ – рецепторов гистамина основан на ликвидации эффекта гистамина при конкуренции с ним на уровне Н₂ - гистаминовых рецепторов обкладочной клетки. Антагонисты Н₂ – рецепторов «распознают» его, но не способны его активировать и вызвать формирование вторичных мессенджеров. Общий принцип химического строения Н₂ – блокаторов одинаков, однако конкретные соединения отличаются от гистамина и друг от друга, например, алифатическими радикалами (циметидин содержит в качестве основы молекулы имидозольный гетероцикл, ранитидин является производным фурана, фамотидин и низатидин – тиазола).

Эффективное подавление базальной и стимулированной кислотной продукции (при стимуляции не только гистамином, но и ацетилхолином, инсулином, кофеином, и при приеме пищи) – важнейшее качество антагонистов Н₂ – рецепторов. В 80-е гг. ХХ века блокаторы Н₂ - рецепторов гистамина терапией выбора в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка. Их внедрение в клиническую практику привело к сокращению сроков заживления язвы и числа госпитализаций по поводу этого заболевания в глобальном масштабе, позволило улучшить качество жизни сотен язвенных больных.

Цимнтидин обладает различными побочными эффектами: диарея, боли в мышцах, аллергические реакции, головная боль, головокружение, депрессия, нейро - и тромбоцитопения, гинекомастия и импотенция. Всвязи с этим его применение в последнее время сократилось.

Ранитидин обычно хорошо переносится. Побочные эффекты наблюдаются реже, чем у циметидина. Препараты II поколения, к которым относится ранитидин, гораздо гораздо сильней, чем представитель I поколения – циметидин, снижают желудочную секрецию; они не обладают антиандрогенным и гепатотоксическим действием, не повышают уровень креатина в плазме крови, не вступаю т во взаимодействие с системой цитохрома Р450 в печени, следовательно, не влияют на метаболизм таких препаратов, как барбитураты, фенотиазиновые и антигистаминовые средства, стероидные гормоны и др..

Роксатидин

Возможные побочные эффект: диспепсия, аллергические реакции, головная боль. Редко - нарушение сна, лейкопения, тромбоцитопения.

Фамотидин относится к III поколению блокаторов Н₂ – рецепторов гистамина. Этот препарат может использоваться у больных с почечной недостаточностью (в более низких дозах – в соответствии со степенью снижения уровня креатина). Известно, что фамотидин превосходит по своей активности ранитидин, роксатидин, циметидин. Доза фамотидтна равная 5 мг, эквивалентна 300 мг циметидина. Эффект циметидина, ранитидина и фамотидина наступает примерно в одинаковые сроки после приема, однако продолжительность действия фамотидина значительно больше – в 2 раза по сравнению с циметидином.

По структуре и действию близок к фамотидину.

Ингибиторы протонового насоса желудка

Ингибиторы протонной помпы блокируют работу непосредственно Н +,К + - АТФазы - протонной помпы париетальной клетки, которая оказыва­ется «выведенной из-под контроля» рецепторов ее базолатеральной мембра­ны.

Ингибиторы протонной помпы - производные бензимидазола. Эти со­единения являются слабыми основаниями, которые накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки в непосредственной бли­зости к молекуле-мишени - к протонной помпе. Там бензимидазолы претер­певают ряд изменений - протонирование и превращение в сульфенамид. В

этой форме они образуют прочные ковалентные связи с меркапто-группами протонной помпы, которая оказывается «выключенной из работы». Для того чтобы париетальная клетка вновь начала секрецию кислоты, необходим син­тез новых протонных помп, свободных от связи с ингибитором. Продолжи­тельность лечебного эффекта обусловлена скоростью обновления протонных помп. Известно, что половина молекул Н +,К + - АТФазы обновляется у чело­века за 30-48 часов.

Обладая высокой липофильностью, омепразол легко проникает в па­риетальные клетки слизистой оболочки желудка, концентрируется в них и оказывает цитопротекторное действие. Возможные побочные эффекты: дис­пепсические явления, кандидоз ЖКТ, нарушение сна, нарушение функции печени, гинекомастия, импотенция, угнетение кроветворения, перифериче­ские отеки, аллергические реакции и др.

Эзомепразол

Является изомером омепразола (s-изомер). Отличается от последнего лучшей биодоступностью, большей эффективностью и длительностью дейст­вия. Доза: 10-40 мг 1раз в день.

Блокаторы H₂ - гистаминовых рецепторов

Роксатидин — Н₂ - блокатор 5-го поколения

Из истории Н₂ - блокаторов Править

В начале XX века физиолог Генри Дейл и химик Джорж Баргер обнаружили неизвестное ранее биологически активное вещество, в дальнейшем идентифицированное как β-имидазолил-этиламин и позже получившее наименование гистамин. Несмотря на то, что Дейл много занимался исследованием гистамина, он не обратил внимание на его роль в секреции желудком соляной кислоты. И только после открытия этой роли учеником Ивана Павлова Львом Попельским (в 1916 году ), Дейл в опытах на животных установил, что введение гистамина, увеличивая желудочную секрецию, способствует развитию язвенной болезни. В 1936 году Дейл за работы в этой области получил Нобелевскую премию .

Несмотря на значительные усилия, длительное время не было найдено вещество, тормозящее кислотостимулирующее действие гистамина, и, только в 1972 году Джэймс Блэк. работавший в фирме «Smith Kline and French» (сегодня относится к фирме «GlaxoSmithKline »), Великобритания. испробовав более 700 разных структур, обнаружил, что соединение буримамид. содержащее имидазольное кольцо в боковой цепи, действует на рецепторы желудка (позже названые Н₂ - рецепторами). За идентификацию Н₂ - рецепторов и разработку лекарственных средств, блокирующих их, Блэк в 1988 году был удостоен Нобелевской премии [1] .

В 1975 - м году появился циметидин («Smith Kline and French»), в 1979 - м — ранитидин («Smith Kline and French»), в 1984 - м — фамотидин («Merck »), в 1987 - м — низатидин («Eli Lilly and Company », США). Н₂ - блокаторы сразу стали «золотым стандартом» терапии кислотозависимых заболеваний, а ранитидин к 1988 году — наиболее продаваемым рецептурным препаратом и оставались ими до появления ингибиторов протонного насоса (омепразола ).

Клиническое использование Править

Н₂ - блокаторы часто используются при лечении язвенной болезни. Это связано прежде всего с их способностью уменьшать секрецию соляной кислоты. Кроме того, Н₂ - блокаторы подавляют продукцию пепсина. увеличивают выработку желудочной слизи, повышают синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка, увеличивают секрецию бикарбонатов. улучшают микроциркуляцию, нормализуют моторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки [2] .

Н₂ - блокаторы также применяются при лечении широко круга заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе:

Поколения Н₂ - блокаторов Править

Принята следующая классификация Н₂ - блокаторов по поколениям [4] :

Циметидин, Н₂ - блокатор I поколения, обладает серьёзными побочными проявленими: он блокирует периферические рецепторы мужских половых гормонов (андрогенные рецепторы), существенно снижая потенцию и приводит к развитию импотенции и гинекомастии. Также возможны диарея. головные боли. транзиторные артралгии и миалгии. блокирование системы цитохрома Р450, повышение уровня креатинина в крови, поражение центральной нервной системы. гематологические изменения, кардиотоксические эффекты, иммуносупрессивное действие [1] [2] .

Ранитидин имеет меньше типичных для циметидина побочных эффектов, а препараты последующих поколений — ещё меньше. При этом активность фамотидина в 20—60 раз превышает активность циметидина и в 3-20 раз активность ранитидина. По сравнению с ранитидином фамотидин более эффективно повышает рН и снижает объем желудочного содержимого. Длительность антисекреторного действия ранитидина — 8-10 часов, а фамотидина — 12 часов [1] .

Н₂ - блокаторы IV и V поколений низатидин и роксатидин на практике мало чем отличаются от фамотидина и не имеют перед ним существенных преимуществ, а роксатидин даже немного проигрывает фамотидину в кислотоподавляющей активности [4] .

Прочие Н₂ - блокаторы Править

style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">