Блокаторы бета-адренорецепторов
Прочитайте:
Бета-блокаторы обладают высокой антиангинальной эффективностью. Механизм действия бета-блокирующих агентов заключается во взаимодействии с соответствующим рецепторным аппаратом (бета-1 и бета-2 - адренорецепторами). Блокада бета-1-адренорецепторов приводит к замедлению частоты сердечных сокращений (ЧСС) и уменьшению сократимости миокарда. Оба эффекта обусловливают уменьшение потребности миокарда в кислороде и выраженности ишемии. Препараты замедляют ЧСС как в покое, так и во время нагрузки. Исключение составляют бета-блокаторы с частичной агонистической активностью, для которых характерно снижение ЧСС, преимущественно во время физических нагрузок. Положительное влияние бета-блокаторов на перфузию ишемизированного миокарда связано с удлинением диастолы (т. е. периода перфузии) за счет снижения ЧСС, а также с перераспределением коронарного кровотока благодаря росту сосудистого сопротивления в неишемизованих областях. Бета-блокаторы являются препаратами первого ряда для лечения артериальной гипертензии. Препараты уменьшают возбудимость миокарда, повышают порог фибрилляции желудочков при ишемии, препятствуют развитию аритмий. Известно, что бета-адреноблокаторы имеют универсальное антиишемическое действие и предупреждают появление эпизодов ишемии, как болевых, так и бессимптомных. Доказана эффективность бета-адреноблокаторов в предотвращении приступов стенокардии/ишемии, спровоцированной физическими нагрузками.
Бета-блокаторы различаются по селективности взаимодействия с бета-1-адренорецепторами, по продолжительности действия, по наличию собственной симпатомиметической активности и дополнительных свойств (например, способностью вызывать вазодилатацию). Несмотря на практически равнозначную антиангинальную эффективность различных бета-адреноблокаторов, в современной терапии стабильной стенокардии предпочитают кардиоселективные препараты. Это обусловлено тем, что именно блокада бета-1-адренорецепторов препятствует воздействию симпатического нейротрансмиттера норадреналина, который является основной мишенью в антиангинальной терапии. Кроме того, кардиоселективность обусловливает уменьшение количества побочных реакций, обеспечивает лучшую переносимость и безопасность длительного лечения, особенно при наличии сопутствующей патологии. Чаще используют метопролол, атенолол, бисопролол. Однако при необходимости возможно использование других бета-блокаторов: бетаксолола, карведилола, небиволола. В общей практике определенное преимущество отдается препаратам, которые, согласно их фармакологическим свойствам, могут назначаться 1 раз в сутки. Такое долговременное воздействие имеют бисопролол и бетаксолол за счет длительного периода полувыведения, а также лекарственные формы метопролола с замедленным высвобождением активного вещества. Атенолол, учитывая его период полувыведения, 6-9 часов, целесообразно назначать дважды в день. При повышении дозы может возрастать продолжительность действия препарата, что необходимо учитывать при выборе режима его назначения. Стандартными антиангинальными дозами наиболее применяемых бета-блокаторов считают:
для атенолола - 100 мг в день или 50 мг дважды в день
для бетаксолола - 20 мг в день
для бисопролола - 10 мг в день
для карведилола - 25 мг дважды в день
для метопролола длительного действия - 200 мг в день.
Основные фармакологические особенности блокаторов бета-адренорецеп-торов представлены в таблице 1.
Индивидуальный выбор дозы бета-блокатора определяется отрицательным хронотропным эффектом лекарственного средства. Для стабильной стенокардии простым клиническим критерием оптимальной фармакологического действия препарата является замедление ЧСС в состоянии покоя до 55-60 в минуту. Бета-блокаторы ограничивают уровень ЧСС во время физических нагрузок. В этой связи «идеальная» доза препарата должна содержать при нагрузке ЧСС на уровне до 75% от пороговой, то есть такой, которая ассоциирована с появлением стенокардии. Таким образом выраженность бета-блокады может оцениваться по результатам тестов с физической нагрузкой. Эффективность антиангинальной терапии с использованием бета-блокаторов считается достаточной при условии роста толерантности к нагрузке и уменьшения количества приступов стенокардии и потребности в приеме короткодействующих нитратов.
Ухудшение клинической симптоматики под влиянием бета-блокаторов может наблюдаться у больных с вазоспастической стенокардией. Среди побочных реакций, вызванных бета-блокаторами, встречаются похолодание конечностей и симптоматическая брадикардия, которая может сопровождаться головокружением. Реже регистрировалась артериальная гипотензия. Возможно появление или усиление респираторных симптомов (одышка), особенно у пациентов с бронхиальной астмой / хроническими легочными заболеваниями. Кардиоселективные средства в последнем случае имеют определенные преимущества. Однако селективность прямо пропорционально зависит от дозы препарата и уменьшается или исчезает при ее повышении. Бета-блокаторы могут вызвать слабость и повышенную утомляемость, однако только 0, 4% больных по результатам клинических исследований были вынуждены прекратить лечение по этой причине. Среди других побочных явлений регистрировались расстройства AV-проводимости, появление/усиление проявлений сердечной недостаточности, головная боль, редко - чувство тревоги, дистимии, нарушение сна, спутанность сознания (особенно у больных пожилого возраста). Нет достаточных данных относительно риска роста частоты депрессии при назначении бета-блокаторов. Описаны случаи влияния бета-блокаторов на показатели липидного обмена, в частности повышение уровней триглицеридов, но говорить о клиническом значении подобных изменений нет оснований. Бета-блокаторы могут провоцировать появление или обострение псориаза, аллергических реакций. Сексуальные расстройства при использовании бета-блокаторов регистрировались с частотой 5/1000 пациенто-лет. В целом, по профилю побочных реакций бета-блокаторы имеют хорошую переносимость и относительно ее влияния на качество жизни не отличаются от других антиангинальных средств. Например, в исследовании APSIS оценки качества жизни, учитывая побочные реакции при применении метопролола и верапамила были аналогичными.
Противопоказаниями к назначению бета-блокаторов является повышенная чувствительность к препаратам; предсердно-желудочковая блокада II и III степеней, синдром слабости синусового узла; брадикардия (пульс в покое менее 50 ударов в мин до начала лечения); гипотензия (систолическое давление менее 90 мм рт. ст.); бронхиальная астма;поздние стадии расстройств периферического кровообращения; одновременное применение ингибиторов МАО. При наличии хронических заболеваний бронхо-легочной системы назначение бета-блокаторов требует осторожности, необходимо применять только кардиоселективные средства. Наличие сахарного диабета не является противопоказанием для назначения бета-блокаторов, но необходимо учитывать, что препараты способны модифицировать действие гипогликемических средств и маскировать симптомы гипогликемии (тремор и тахикардию), особенно при применении с инсулином.
При внезапном прекращении терапии бета-блокаторами возможно развитие синдрома «отмены», что проявляется тахикардией, появлением или усилением симптомов стенокардии/ишемии, негативной динамикой на ЭКГ, повышением артериального давления, в крайних случаях возможны такие серьезные сердечно-сосудистые осложнения, как инфаркт миокарда и даже внезапная смерть. Появление синдрома «отмены» тем более вероятно, чем дольше был период лечения и выше доза препарата. В некоторых случаях синдром может развиться после резкого прекращения многодневного приема бета-блокаторов. Как правило, синдром «отмены» возникает в первые 7 дней после завершения лечения, но возможно его появление на 1-21 день. Вероятным механизмом, ответственным за развитие синдрома «отмены», считают увеличение плотности бета-рецепторов, возникающее на фоне приема препарата, и активизацию высвобождения катехоламинов. Еще один механизм может быть связан с тем, что бета-блокаторы подавляют секрецию ренина через почечные бета-рецепторы. Повышение их чувствительности при приеме бета-блокаторов может в случае отмены вызвать гиперренинемию, что обуславливает вероятность развития артериальной гипертензии. При синдроме «отмены» наблюдается повышение агрегации тромбоцитов, высвобождение тромбоксана А2, что может провоцировать ишемические реакции. Поэтому отмена бета-блокаторов должна происходить по приведенной выше схеме, под наблюдением врача, с учетом индивидуальных реакций пациента. Считается достаточным 14-дневный период постепенного снижения дозы и медицинского наблюдения до полной отмены бета-блокатора.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Не рекомендуются и требуют особой осторожности комбинации бета-блокаторов с недигидропиридиновыми антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем, бепридил), в связи с ростом отрицательного влияния на инотропную функцию миокарда, АВ-проводимость и АД. Препараты, содержащие клонидин, резерпин, альфа-метидопу, не следует использовать вместе с бета-блокаторами вследствие возможного замедления ЧСС. Требуют медицинского контроля комбинации бета-блокаторов с антиаритмическими препаратами, сердечными гликозидами. Назначение рентгенконтрастных йодсодержащих средств на фоне бета-блокаторов повышает риск рефрактерных к лечению анафилактических реакций. Циметидин может уменьшить клиренс бета-адренорецепторов, которые метаболизируются в печени и, соответственно, увеличить их биодоступность. Терапевтические эффекты бета-блокаторов могут уменьшаться при одновременном назначении ксантинов (аминофиллин, теофиллин).
ЛЕЧЕНИЕ СТЕНОКАРДИИ НАПРЯЖЕНИЯ
Современное терапевтическое лечение ишемической болезни сердца включает целый комплекс мероприятий: диетическое питание, снижение избыточной массы, отказ от курения, лечебную физкультуру и медикаментозную терапию. Существенный прогресс в лечении стенокардии достигнут с внедрением в клиническую практику препаратов, активно влияющих на основные звенья ее патогенеза: нитраты, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, антиагреганты и отработкой методики их применения. Именно с ними связывают возможность добиться улучшения прогноза при ишемической болезни сердца.
Эфиры азотной кислоты (нитраты) - одна из самых старых и наиболее широко применяемых при стенокардии групп лекарственных веществ.
Основным механизмом их анти-ангинального действия является расширение вен, ведущее к снижению венозного возврата, уменьшению давления в желудочках и снижению потребности миокарда в кислороде.
Важное клиническое значение имеют достижения в исследовании патофизиологии коронарной болезни.
До середины 60-х годов эндотелий считали просто механическим барьером с низкой метаболической активностью. Позже было продемонстрировано, что эндотелий представляет высоко активный клеточный слой с множественными метаболическими функциями, играющий важную роль в регуляции сосудистого тонуса, функции тромбоцитов, коагуляции, а также пролиферации и миграции сосудистых гладкомышечных клеток. Нарушения функциональных свойств эндотелия могут вести к серьезным изменениям в локальном контроле сосудистого тонуса и коагуляции крови, которые являются важными составляющими патогенеза коронарной болезни.
Сердечно-сосудистая система находится в непрерывном состоянии вазодилатации, поддерживая локальный кровоток. Вазодилатация осуществляется за счет продукции эндотелиального расслабляющего фактора (ЭРФ), идентифицированного как оксид азота (NO). ЭРФ формируется спонтанно и после стимуляции рецепторов на эндотелиальных клетках. Наличие NO также смягчает влияние вазоконстрикторных веществ различной природы.
В артериях здоровых людей агрегация тромбоцитов вызывает эндотелий-зависимую релаксацию. Эта релаксация является следствием действия выделяющихся из тромбоцитов АДФ и АТФ на рецепторы эндотелиальных клеток, связанных с формированием NO, обеспечивающим вазодилатацию (т. е. увеличение местного тока крови), а также ингибирование тромбоцитов в участках их активации. NO является мощным ингибитором адгезии и агрегации тромбоцитов. Это предотвращает сосудистый спазм и формирование тромба и, очевидно, играет важную защитную роль. Простациклин и NO потенцируют антиагрегантное действие на тромбоциты.
NO (ЭРФ), высвобождаемый эндотелиальными клетками, - химически нестабильное соединение с периодом полужизни в несколько секунд. Оно проникает внутрь сосудистой гладкой мышцы посредством диффузии и в тромбоциты, которые находятся в тесном контакте с эндотелием, поскольку они циркулируют на периферии потока крови в просвете кровеносных сосудов. В просвете сосуда NO быстро инактивируется растворенным кислородом и бисупероксидными анионами. Когда NO достигает эритроцитов и диффундирует в них, он также инактивируется гемоглобином.
Эти эффекты предотвращают действие NO на расстоянии от места его высвобождения и объясняют, почему он в первую очередь является важным регулятором локального сосудистого тонуса и функции тромбоцитов. Следовательно, нарушение или отсутствие продукции NO вследствие дисфункции эндотелия не может быть компенсировано высвобождением NO из здоровых эндотелиальных клеток пограничной области.
В атеросклеротически измененных коронарных артериях повреждение эндотелийзависимых механизмов расширения может увеличить вазоконстрикторые реакции, уменьшить локальный ток крови и вести к преактивации циркулирующих тромбоцитов.
Идентифицировано множество факторов сердечно-сосудистого риска, которые нарушают функцию эндотелия, снижая образование NO и усиливая его разрушение. Среди них гипертензия, гиперлипидемия, диабет и другие менее изученные факторы.
Поэтому долговременная программа лечения стенокардии не может быть сведена только к антиангинальной терапии в узком смысле слова. Необходимо воздействие на факторы сердечнососудистого риска. С новых позиций может быть рассмотрена роль нитропрепаратов в лечении стенокардии.
Нитрооксид (NO) является активным компонентом группы лекарств, известных как нитровазо-дилататоры. В 1987 г было доказано, что нитраты деградируют до NO в результате внутриклеточного метаболизма. Некоторые из них спонтанно высвобождают NO из своей молекулы, тогда как органические нитраты (глицерил тринитрат, изосорбид динитрат, изосорбид мононитрат) требуют наличия соединений, содержащих сульфгидрильные (SH) группы (цистеина) внутри клеток для того, чтобы высвобождать и генерировать NO.
Результатом взаимодействия всех этих субстанций является активация гуанилатциклазного механизма нитрооксидом. Со стадии прогрессивного выделения NO эффекты нитратов и ЭРФ идентичны.
В отличие от ЭРФ нитратам не требуется интактный эндотелий для того, чтобы стать эффективными. Они способны восстановить желаемую сосудистую дилатацию и подавить тенденцию к тромбоцитарной агрегации, несмотря на наличие атеросклероза. Их эффекты соответствуют действию ЭРФ в организме. В противоположность ЭРФ органические нитраты практически не оказывают влияния на очень маленькие сосуды (диаметр меньше 100 мк), но действуют отчетливо на сосуды диаметром более 200 мк. Наиболее вероятно, это отличие обусловлено неспособностью мелких сосудов метаболизировать органические нитраты в нитро оксид (хотя они способны сами формировать NO из L-аргинина в их эндотелии). Нитраты не вызывают эффекта обкрадывания, увеличивают благоприятное перераспределение кровотока к ишемизированным участкам.
Купирование ангинозного приступа
Обычно осуществляется с помощью быстродействующих форм нитратов, назначаемых под язык или в ингаляциях.
Для сублингвального приема используется нитроглицерин (0,5-1 мг) или изосорбида динитрат (5-10 мг). Если антиангинальный эффект 1-й дозы недостаточный, прием препарата повторяют каждые 5 минут.
Хорошим купирующим эффектом обладают аэрозольные формы нитратов (нитроглицерина или изосорбида динитрата). Например, изокет-аэрозоль - одно нажатие
на распылитель высвобождает 1,25 мг изосорбида динитрата. Раствор разбрызгивается в полости рта. Антиангинальный эффект наступает быстрее, чем при приеме таблеток под язык. Для купирования приступа производят 1-3 ингаляции с интервалом в 30 сек. Если в течение 5 минут эффект не достигнут, ингаляции следует повторить. Препараты изосорбида динитрата, как принимаемые под язык так и ингаляционные формы, в отличие от нитроглицерина оказывают пролонгированное (до 1,5 ч) действие, поэтому их можно использовать и для профилактики приступов стенокардии.
Профилактика приступов стенокардии
В отличие от лечения нестабильной стенокардии, когда должна достигаться максимальная эффективность препарата на непродолжительное время, для обратного развития или стабилизации быстро прогрессирующего процесса при стабильной стенокардии необходимо поддерживать приемлемый уровень жизнедеятельности пациента на протяжение как можно более длительного времени. Поэтому при назначении терапии врач должен думать не только об улучшении переносимости нагрузок, но и о том, как избежать развития привыкания к принимаемым препаратам.
При стабильном течении ишемической болезни сердца терапию нитратами целесообразно проводить, ориентируясь на переносимость физических нагрузок. При I функциональном классе стенокардии нитраты можно назначать прерывисто, перед значительными физическими нагрузками. С этой целью используют таблетки нитроглицерина для приема под язык (учитывая, что продолжительность их действия составляет в среднем 15 минут) либо, если предстоящая нагрузка достаточно продолжительна, используют более длительно действующие препараты - нитросорбид 5-10 мг для сублингвального приема или изокет-аэрозоль. Считается, что больные со стенокардией II функционального класса, как правило, также не нуждаются в регулярном приеме нитратов. Обычно им достаточно принимать эти препараты лишь перед повышенной физической или эмоциональной активностью, вызывающей появление приступов стенокардии. Это справедливо для пациентов с относительно невысоким уровнем физической активности:
администраторы, инженерно-технические работники и т. д. Лицам, работа которых связана со значительными физическими нагрузками (строители, слесари и пр.), требуется регулярный прием перед началом работы нитропрепаратов с пролонгированным действием. Обязательным условием прерывистого назначения нитратов является знание фармакодинамики избранного препарата (начало действия, средняя его продолжительность, время достижения максимального эффекта). Больных следует предупреждать, что если продолжительность нагрузки больше, чем продолжительность предполагаемого действия препарата, нужно заблаговременно принять препарат повторно. Для прерывистого назначения нитратов у таких больных целесообразно использовать лекарственные формы короткой и средней продолжительности действия (нитроглицерин, нитросорбид, буккальные пластинки нитроглицерина, изокетаэрозоль, кардикет-20). Неоправданно поголовное назначение лекарственных форм длительного действия.
Больным стенокардией III и IV функционального класса, как правило, необходим многократный прием нитратов короткого действия в течение дня. Им целесообразно рекомендовать лекарственные формы длительного действия с целью ограничения кратности приема. Прерывистый прием нитратов таким больным можно рекомендовать лишь при значительном снижении физической активности.
Нитраты пролонгированного действия
Среди лекарственных форм, применяемых местно и внутрь, наибольшее распространение получили нитроглицерин и изосорбида динитрат. Нитраты, принятые внутрь, полностью адсорбируются в кишечнике и поступают по системе воротной вены в печень, где сразу начинается их метаболическое превращение и выведение. В наибольшей степени "эффект первого прохождения" сказывается на кинетике нитроглицерина (НГ): он практически полностью метаболизируется на ди - и мононитраты, в системный кровоток попадает лишь около 1% тринитроглицерина. Низкая биодоступность НГ и небольшая продолжительность жизни метаболитов, обладающих сосудорасширяющим действием, ограничивают эффективность его лекарственных форм, принимаемых внутрь. Поэтому с целью профилактики ангинозных приступов нитроглицерин применяется в клинике, главным образом, в виде форм, наносимых на кожу и слизистые (мази, пленки или пластыри).
Нитроглицериновая мазь 2%. При нанесении мази на кожу туловища и конечностей обеспечивается пролонгированное (3-6 часов) антиангинальное действие. Дозирование осуществляется по длине выдавливаемого мазевого валика с помощью прилагаемой линейки. Недостатком данной лекарственной формы является то, что индивидуальная скорость абсорбции нитроглицерина с поверхности кожи имеет большую вариабельность, т. к. зависит от ее состояния: целостности, степени гидратации, структуры и состава липидов рогового слоя, а также величины кожного кровотока.
Эти недостатки удалось устранить при создании нитропластыря "депонит". Депонит - трансдермальная система, обеспечивающая продолжительное поступление НГ с определенной скоростью в кровоток, минуя печеночный барьер. Пластырь наклеивается на чистые участки кожи без выраженного волосяного покрова. Используется у пациентов, не нуждающихся в высоких дозах нитратов. В отличие от мазей депонит обеспечивает равномерное дозированное, практически не зависящее от свойств кожи, поступление НГ в кровоток. Это было достигнуто значительным замедлением скорости высвобождения лекарства из системы. Депонит высвобождает меньше НГ, чем плохо проницаемая кожа может абсорбировать. Таким образом, кожа всегда абсорбирует столько НГ, сколько пластырь его высвобождает. Дозирование вводимого НГ осуществляется за счет размера поверхности наклеиваемого пластыря. Выпускается препарат в двух дозировках: депонит 5 и депонит 10, высвобождающие в течение суток соответственно 5 и 10 мг НГ. Максимальный эффект развивается через 2-3 часа. Депонит достоверно повышает толерантность к нагрузке. Продолжительность отчетливого антиангинального действия - 7-8 часов с последующим постепенным на протяжении суток убыванием активности. Депонит рассчитан на 24-часовое использование и наносится на кожу обычно 1 раз в сутки. Если в ночное время и рано утром приступы стенокардии отсутствуют, целесообразно вечером пластырь удалять.
Биодоступность изосорбида ди-нитрата (ИСДН) при приеме внутрь в десятки раз выше, чем у нитроглицерина. Мононитраты, возникающие в результате метаболизма ИСДН, обладают более длительным периодом полужизни. Период полураспада изосорбида-2-мононитрата около 2 часов и изосорбида-5-мононитрат имеет период полураспада около 5 часов. Все три нитрата оказывают выраженный антиангинальный эффект, что обусловило наиболее широкое применение их для приема внутрь, а также большое разнообразие лекарственных форм.
Препараты ИСДН (изокет, кардикет и др.):
Кардикет. Традиционной является таблетированная форма, содержащая в одной таблетке 20, 40 и 60 мг препарата (кардикет 20, кардикет 40 и кардикет 60).
Начальную дозу кардикета выбирают исходя из выраженности гемодинамических расстройств и тяжести стенокардического синдрома. У больных с нормальной функцией левого желудочка, без признаков застойной сердечной недостаточности лечение обычно начинают с приема кардикета 20.
Хорошо известно, что больные по-разному реагируют на равные дозы одного и того же препарата. Тем не менее, препараты обычно назначают шаблонно, по 1 таблетке 3 раза в день без учета индивидуальной чувствительности.
Реакция показателей гемодина-мики на введение нитратов зависит от величины давления наполнения левого желудочка (ДНЛЖ): у пациентов с нормальными его значениями рано появляется тенденция к снижению систолического АД и ударного выброса, периферическое сопротивление не меняется или несколько возрастает, тогда как у больных с ДНЛЖ более 15 мм рт. ст снижение АД отмечается позже и при более высоких дозах препарата, уменьшается периферическое сопротивление, ударный выброс возрастает.
Это объясняется тем, что депонирование крови в венозной системе у пациентов без застойной сердечной недостаточности приводит к уменьшению наполнения ЛЖ, вследствие чего уменьшается ударный выброс и снижается АД. В качестве компенсаторной реакции повышается тонус периферических артерий и увеличивается частота сердечных сокращений. Это свидетельство того, что далее наращивать дозу нитратов уже не следует. У пациентов же с застойной сердечной недостаточностью депонирование крови вначале устраняет переполнение легких и избыточный приток к левому желудочку, оставляя его достаточным для обеспечения нормального ударного выброса (УВ). Сохраняющийся нормальный УВ создает условия для проявления расширяющего действия нитратов на артериальные сосуды, которое нарастает с увеличением вводимой дозы. Снижение периферического сопротивления в большом круге способствует росту УВ.
Понимание этих механизмов важно для правильного дозирования нитратов. Так, например, после введения мочегонных и получения обильного диуреза венозный возврат к сердцу уменьшается и введение даже малых доз нитратов может привести к тахикардии, падению минутного объема и гипотензии, тогда как пациенты с лево-жепудочковой недостаточностью и высоким давлением наполнения ЛЖ хорошо переносят нитраты, у них, как правило, урежается частота сердечных сокращений и возрастает УВ, АД начинает снижаться лишь при введении довольно высоких доз.
Чтобы определить эффективную дозу нитратов у конкретного больного, рекомендуется, измерив исходное систолическое АД, дать препарат и повторить измерение через 1-2 часа, когда обычно развивается максимальное действие препарата. После приема достаточной дозы нитрата систолическое АД снижается на 10-15 мм рт. ст. Дальнейшее увеличение дозы не дает прироста анти-ангинального эффекта. Если снижения не произошло и отсутствуют побочные эффекты, для усиления анти-ангинального действия разовую дозу следует увеличить. Если же выраженность достигнутого анти-ангинального эффекта удовлетворяет врача и больного, то не обязательно продолжать наращивание дозы даже если снижения АД не произошло.
Признаки левожелудочковой недостаточности (одышка при приступах, признаки перегрузки левого предсердия и желудочка на ЭКГ) исчезают более быстро и более стабильно при приеме кардикета 60. Венозная система максимально расширяется уже после приема 20 мг кардикета. Расширение артерий начинается при относительно небольших дозах нитратов и нарастает по мере увеличения дозировки. При высоких концентрациях препарата (прием кардикета 40 и кардикета 60) расширяются артериолы, вызывая выраженное снижение системной и местной сосудистой резистентности. Важное значение зависящих от дозировки сосудистых реакций очевидно при лечении сердечной недостаточности, когда уменьшение постнагрузки играет особенно важную роль. У пациентов с сердечной недостаточностью на фоне приема кардикета 40 и 60 (160-240 мг/сут) происходит уменьшение объема и возрастание скорости циркуляции крови в малом круге кровообращения, увеличивается жизненная емкость легких, уменьшается мертвое пространство.
Кратность приема препарата определяется длительностью его действия и продолжительностью временного интервала, на протяжении которого необходимо обеспечить повышение толерантности к нагрузке. С увеличением дозы кардикета отмечается нарастание как выраженности, так и длительности антиангинального действия. Антиангинальное действие после однократного приема кардикета 20 отчетливо выражено на протяжение 5 часов. Продолжительность антиангинального действия кардикета 40 составляет в среднем 6,5, а кардикета 60-8 часов. Исходя из потребности, кратность приема кардикета может составлять от 1 до 5 приемов в сутки. Суточная доза при необходимости может достигать 200-240 мг.
Кардикет 120, представляет собой отличную от кардикета 20, 40 и 60 лекарственную форму и не должен рассматриваться как наращивание разовой дозы принимаемого ИСДН. Это микрогранулированная форма ИСДН в желатиновой капсуле. Принципиальное отличие препарата в том, что он содержит две фракции: быстро растворимую, обеспечивающую уже через 20 минут достижение терапевтической концентрации в крови, и поддерживающую, замедленное высвобождение которой пролонгирует его действие. Двухфазное высвобождение ИСДН из этой лекарственной формы обеспечивает стабильную концентрацию препарата в крови и антиангинальное действие на протяжении 14-15 часов, постепенно исчезающее к концу суток. По антиангинальному эффекту эквивалентен 3-4 приемам в течение дня кардикета 20. Препарат очень удобен и хорошо переносится. Кардикет-120 принимают 1 раз в сутки.
ИСДН выпускается и в форме мази (изокет мазь) для нанесения на кожу. Флаконы снабжены дозаторами, выделяющими при каждом нажатии 0,5 г мази, содержащей 50 мг ИСДН. Лечение начинают с нанесения на кожу 1 г мази, при необходимости постепенно повышая дозу. Чем больше площадь поверхности на которую нанесена мазь, тем быстрее и сильнее проявляется действие препарата. На всасываемость лекарства влияет состояние кожи и кожного кровотока. Продолжительность действия - до 12 часов.
Широкое распространение для лечения больных стабильной стенокардией получают мононитраты - препараты основного метаболита ИСДН (изосорбида-5-мононитрата).
Его преимуществами являются высокая (близкая к 100%) биодоступность и то, что сам мононитрат обладает продолжительным анти-ангинальным действием.
Типичными их представителями являются "эфокс 20" и "эфокс лонг".
Эфокс 20 - монофазный препарат изосорбида-5-мононитрата. Пролонгированный эффект обеспечивается свойствами самого действующего вещества. Предназначен для профилактики приступов стенокардии. Терапевтическая концентрация достигается через 30 минут. Продолжительность антиангинального действия до 8 часов. Применяют обычно 1-2. реже 3 раза в день.
Эфокс лонг - препарат двухфазного действия. Содержит 50 мг изосорбида-5-мононитрата. 30% действующего вещества находится в форме, дающей быстрый (в течение 15-20 минут) подъем концентрации препарата в плазме до терапевтического уровня. 70% дозы, постепенно высвобождаясь из депо, поддерживает равномерное поступление препарата в кровоток, обеспечивая защитное действие в течение всей активной части дня (12 часов). Препарат предназначен для однократного ежедневного приема на протяжении длительного периода времени (годы).
Привыкание (толерантность) к нитропрепаратам
Под толерантностью понимают такое явление, когда препарат, первоначально дававший хороший антиангинальный эффект, постепенно теряет эффективность и для достижения прежнего результата необходимо повысить дозу лекарственного средства. От развития толерантности следует отличать изменения в состоянии больного, требующие усиления антиангинальной терапии (увеличение работы сердца вследствие повышения АД и/или учащения сердечного ритма, например при возрастании эмоциональной напряженности или расширении двигательного режима при улучшении самочувствия на фоне проводимой терапии; или ухудшение коронарного кровотока, например, вследствие повышения вязкости крови при развитии гиперфибриногенемии, увеличении агрегационной активности тромбоцитов и т. д.), с которыми приходится иметь дело значительно чаще, чем с привыканием к нитропрепаратам.
Развитие толерантности к нитратам при их регулярном применении не является неизбежным. Чтобы избежать развития толерантности, не следует без необходимости длительно (недели) поддерживать постоянную концентрацию их в крови. Желательно, чтобы концентрация нитратов в крови периодически значительно снижалась и в течение суток создавались периоды, свободные от действия препарата. Поэтому рекомендуется, по возможности, использовать прерывистое назначение нитропрепаратов, исходя из потребности конкретного больного.
Толерантность может быть как избирательной (к нитроглицерину или изосорбида динитрату), так и перекрестной (ко всем органическим нитратам).
Причины развития толерантности к органическим нитратам еще не полностью изучены. Считается, что в ряде случаев она обусловлена истощением SH-групп, необходимых для отщепления у органических нитратов оксида азота (NO).
В таких случаях может оказаться полезным использование молсидомина. Сам молсидомин не обладает фармакологической активностью, он является пролекарством. Около 40% всосавшегося в желудочно-кишечном тракте препарата подвергается биотрансформации в печени в SIN-1 (3-морфосиднонимин), который превращается в SIN-1А, содержащий свободную NO группу. Проникая в гладкомышечную клетку, SIN-1 А самопроизвольно без промежуточных реакций отщепляет окись азота. Истощение запасов SH-групп не влияет на эффективность молсидомина. Разовая доза молсидомина в 4 мг приблизительно соответствует по ан-тиангинальной активности 20 мг изосорбида динитрата. Продолжительность его действия около 4 часов. Таблетки ретард, содержащие 8 мг молсидомина, обладают более продолжительным (до 8 часов) эффектом. Следует иметь в виду, что эффективная разовая доза может значительно варьировать у разных больных. Наиболее часто применяющаяся разовая доза 2 мг эффективна только у 1/3 больных стабильной стенокардией. У 40-50% больных для достижения антиангинального эффекта необходимо назначение 4 мг препарата, у 20% -6-8 мг. Продолжительность действия разовой дозы может также значительно варьироваться.
Существуют и другие механизмы развития толерантности к нитровазодилататорам (изменение нейро-гормонального статуса, задержка жидкости в организме). Эти механизмы могут способствовать развитию толерантности и при регулярном приеме молсидомина.
Бета-адреноблокаторы
Блокаторы бета-адренорецепторов - одна из основных групп лекарственных средств для лечения стенокардии напряжения. Основным механизмом антиангинального действия бета-адреноблокаторов является снижение энергетических затрат сердца. Блокада бета-адренорецепторов миокарда, урежая частоту сердечных сокращений и снижая систолическое давление, уменьшает выполняемую сердцем работу, особенно во время нагрузки, благодаря чему сокращается потребность миокарда в кислороде. Таким образом устраняется дисбаланс между потребностью в кислороде, определяемой величиной выполняемой миокардом работы, и возможностью его доставки к ишемизированной зоне, ограничиваемой сужением просвета коронарных артерий. Кроме того, за счет удлинения диастолы возрастает время коронарной перфузии, улучшая кровоснабжение субэндо-кардиальных слоев миокарда.
В зависимости от совокупности химических и физико-химических свойств препараты этой группы различаются по особенностям действия. В клинической практике препараты с бета-адреноблокирующим эффектом подразделяются главным образом по избирательно сти действия и наличию симпатомиметической активности.
• Неселективные, ингибирующие как бета1-, так и бета2-адренорецепторы:
а) не имеющие симпатикомиметической активности (пропранолол, соталол, тимолол);
б) имеющие симпатикомиметическую активность (окспренолол, пиндолол)
• Кардиоселективные, ингибирующие бета1-адренорецепторы:
а) не имеющие симпатомиметической активности (атенолол, метопролол, талинолол);
б) имеющие симпатомиметическую активность (ацебутолол).
Неселективные бета-адреноблокаторы
Пропранолол (анаприлин, обзидан). Из всех бета-адреноблокаторов наиболее изучено антиангинальное действие пропранолола, являющегося эталоном, с которым сравнивается эффективность всех лекарственных средств этой группы. Пропранолол оказывает выраженное антиангинальное действие, улучшает переносимость физических и эмоциональных нагрузок, снижает частоту развития инфаркта миокарда и смертность!
Помимо уменьшения потребности миокарда в кислороде, механизма характерного для всех препаратов с бета-адреноблокирующим действием, при приеме пропранолола в неишемизированных зонах миокарда в результате снижения потребности в кислороде, а также вследствие блокады бета2-адренорецепторов наступает умеренная вазоконстрикция, что способствует перераспределению кровотока от неишемизированных к ишемизированным зонам миокарда. Кроме того, Пропранолол уменьшает сродство гемоглобина к кислороду, что приводит фактически к увеличению снабжения кислородом почти на 40%. Очень важное его свойство - антифибрилляторная эффективность.
Пропранолол быстро всасывается при приеме внутрь. Пик концентрации в плазме наблюдается через 1-1,5 часа после приема. У большинства пациентов максимальный антиангинальный эффект выявляется через 3 часа после приема 40 мг препарата и существенно снижается к 6-му часу. С увеличением дозы продолжительность антиангинального эффекта возрастает. Каждому больному дозу пропранолола необходимо подбирать индивидуально, ориентируясь на клинический эффект, частоту сердечных сокращений и уровень АД. По химической структуре эти препараты имеют элементы сходства с адреностимуляторами (катехоламинами). Однако, связываясь с бета-адренорецепторами, они оказывают не стимулирующее, а блокирующее (антагонистическое) действие. Согласно современным представлениям, имеющие структурное сходство катехоламины и их антагонисты (адреноблокаторы) конкурируют между собой за связывание с рецепторами. Создание избыточной концентрации одного из них ведет к вытеснению конкурента из реакции с рецепторной биохимической системой.
Отработка дозы бета-адреноблокаторов должна осуществляться в амбулаторных условиях. Начальная доза пропранолола обычно небольшая - 20 мг на прием. Это особенно важно для пожилых больных, т. к. у них клиренс препарата снижен. Через 2-3 дня дозу повышают до 40 мг на прием, а при отсутствии эффекта - до 80 мг на прием. Следует учитывать, что при активизации больного доза, подобранная для пациента в состоянии физического и психического покоя, нередко оказывается недостаточной. Поскольку при увеличении уровня физических и эмоциональных нагрузок возрастает выраженность активизации симпатической нервной системы, а следовательно, и содержание ее медиаторов (главным образом норадреналина), необходимая для достижения антиангинального эффекта доза бета-адреноблокаторов будет в значительной мере зависеть от физической активности пациента, характера и частоты стрессов. Критерием адекватности бета-адреноблокады становится ограничение прироста ЧСС на выполняемую нагрузку, и дозу препарата приходится корректировать соответственно ее уровню. Поэтому на каждой ступени расширения режима необходим контроль ЧСС и АД. С помощью подбора дозы бета-адреноблокатора следует стараться не допускать увеличения двойного произведения (ЧСС х систолическое АД) во время нагрузки до критического уровня, при котором возникает ангинозный приступ или депрессия сегмента ST. Наиболее частой причиной малой эффективности пропранолола является недостаточность его дозировок.
Надолол (коргард) - неселективный бета-адреноблокатор пролонгированного действия. По продолжительности антиангинального действия более чем в 3 раза превосходит пропранолол. Лечение надололом обычно начинают с приема 40 мг препарата 1 раз в сутки. Учитывая кумулирование бета-адреноблокирующего действия, дозу препарата повышают при необходимости через 5-7 дней (время достижения максимального эффекта). Попытки более быстрого увеличения дозы могут привести к развитию брадикардии и артериальной гипотензии. Суточная доза надолола колеблется от 40 до 240 мг. Преимущество лечения надололом состоит в возможности поддержания стабильной концентрации препарата в крови при однократном приеме в сутки.
Пиндолол (вискен) - неселективный бета-адреноблокатор с внутренней симпатомиметической активностью, т. е. проявляет одновременно некоторое стимулирующее (агонистическое) действие на рецепторы. Пиндолол и другие бета-адреноблокаторы с частичной симпатомиметической активностью обладают меньшими кардио-депрессивными свойствами и не оказывают существенного угнетающего действия на частоту сердечных сокращений в покое, поэтому им отдают предпочтение при исходной тенденции к брадикардии. Лечение начинают с приема 5 мг препарата 3 раза в день, постепенно наращивая дозу, с учетом динамики ЧСС и АД, как и при лечении пропранололом.
Кардиоселективные бета-адреноблокаторы
Атенолол. Относится к длительно действующим селективным бета-адреноблокаторам. Продолжительность антиангинального действия около 12 ч (от 6 до 24 ч). Применяется в дозе по 50,100, реже 200 мг 1-2 раза в сутки.
Метопролол. По действию близок к атенололу. Суточная доза обычно составляет 100-200 мг и делится на 2-3 приема.
Талинолол (корданум)обладает теми же фармакологическими свойствами, что и другие препараты этой группы. В обычных дозах (50-100 мг 3 раза в сутки) эффективность корданума значительно уступает пропранололу. Для достижения бета-блокирующего эффекта, аналогичного действию 40 мг пропранолола, корданум необходимо назначать в разовой дозе не менее 200 мг. При этом кардиоселективность препарата теряется.
Антиангинальный эффект селективных бета-адреноблакторов зависит не только от соотношения двух подтипов бета-адренорецепторов, но и от уровня активности симпатической нервной системы и концентрации циркулирующего адреналина.
Положительное действие при лечении стенокардии основывается на блокаде бета1-адренорецепторов. Бета1-адренорецепторы находятся в окончаниях симпатической нервной системы и реагируют прежде всего на норадреналин. Во время физического напряжения главный агонист симпатической нервной системы - норадреналин. Поскольку и селективный и неселективный бета-блокаторы блокируют бета1-адренорецепторы и поскольку бета2-адренорецепторы в основном активируются адреналином, увеличение которого в подобных случаях незначительно, то антиангинальное действие селективных и неселективных бета-блокаторов будет сходным.
Однако в периоды психического и метаболического стресса адреналин является главным агонистом симпатической нервной системы и действует в основном на бета2-адренорецепторы.
Поэтому селективные бета-адреноблокаторы у больных стенокардией с повышенным уровнем циркулирующего адреналина могут быть менее эффективны, чем неселективные.
Следует учитывать, что кардиоселективность не является абсолютной. Кардиоселективные бета-адреноблокаторы начинают действовать на бета-рецепторы в меньших дозах, чем необходимо для влияния на бета2-рецепторы. По мере увеличения дозы у них появляется способность блокировать и бета2-ад-ренорецепторы. Таким образом, кардиоселективность является лишь относительной и ослабевает с увеличением дозы бета-адреноблокаторов.
Противопоказания к применению бета-адреноблокаторов
Данные препараты нельзя применять при выраженной брадикардии (менее 50 уд/мин), артериальной гипотонии (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.), нарушениях атриовентрикулярной проводимости (сегмент P-Q более 0,24 с), лево-желудочковой или застойной сердечной недостаточности, бронхоспазме.
Бронхиальная астма является абсолютным противопоказанием к применению как селективных, так и неселективных бета-адреноблокаторов. Запрет применения этой группы препаратов нередко распространяют и на хронические обструктивные бронхиты. Однако, следует учитывать, что в основе обструкции может лежать не спазм, а отек стенок бронхов и бронхиол, рубцовая их деформация, нарушение эвакуации бронхиального содержимого, ведущее к стенозированию или закупориванию просвета дыхательных путей. В таких случаях применение бета-адреноблокаторов обычно не оказывает существенного отрицательного влияния на бронхиальную проходимость. При отсутствии признаков бронхоспазма во время осмотра (и в анамнезе) и наличии показаний к терапии бета-адреноблокаторами они могут быть назначены, но требуется контроль за состоянием бронхиальной проходимости (тщательная аускультация легких при обычном дыхании и при форсированном выдохе, исследование функции внешнего дыхания в динамике).
Обычно в перечне противопоказаний к применению этой группы препаратов указывают перемежающуюся хромоту при атеросклеротическом поражении артерий нижних конечностей. Однако, этот запрет скорее обусловлен недостаточным знанием сосудистых эффектов бета-адреноблокаторов.
Бета-Адреноблокаторы оказывают двухфазное действие на тонус сосудов: непосредственно после первого введения препарата развивается рефлекторное повышение периферического сосудистого сопротивления в ответ на уменьшение сердечного выброса, однако при продолжающемся его приеме на блюдается постепенное снижение их тонуса.
Артериолы и венулы скелетной мускулатуры имеют в основном бета2-адренорецепторы. Вазодилатация, индуцируемая их стимуляцией, имеет относительно небольшое значение, т. к. тонус сосудов скелетной мускулатуры в гораздо большей степени зависит от альфа-адренорецепторов, обеспечивающих констрикторное влияние. Поэтому бета2-адреноблокаторы, если не происходит значительного снижения АД, не оказывают существенного влияния на течение перемежающейся хромоты и могут успешно применяться у подавляющего большинства пациентов с сопутствующим атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей.
Применение бета-адреноблокаторов сопряжено с риском развития осложнений при заболеваниях с ангиоспастическим механизмом (например болезнь Рейно), особенно на фоне альфа-стимуляции, а также при нарушенном кровоснабжении кожи. Микроциркуляция в коже в большой степени зависит от бета1-адренорецепторов, локализованных в прекапиллярных сфинктерах. Этим можно объяснить редкие случаи возникновения некрозов кожи, осложняющих лечение как селективными, так и неселективными бета-адреноблокаторами.
Синдром отмены бета-адреноблокаторов
Резкое прекращение лечения ведет к развитию гиперсимпатикотонии и может сопровождаться нарастанием тяжести стенокардии, развитием инфаркта миокарда, фибрилляции желудочков. Риск развития осложнений тем больше, чем тяжелее форма стенокардии и чем эффективнее подавлялись симптомы заболевания бета-адреноблокадой. Поэтому резкое прекращение лечения бета-адреноблокаторами больным ИБС противопоказано. Если лечение бета-адреноблокаторами должно быть прекращено, отмена осуществляется путем постепенного уменьшения дозы в течение 10-14 дней в условиях ограничения физической активности и под строгим наблюдением с тем, чтобы возобновить лечение при любом проявлении ухудшения в течении заболевания.
Антагонисты кальция
Антагонисты кальция (АК) являются одной из трех основных групп лекарственных средств (наряду с нитратами и бета-адреноблокаторами), которые применяются для лечения больных стабильной стенокардией напряжения. АК устраняют или уменьшают несоответствие между повышенной потребностью миокарда в кислороде и ограниченными возможностями его доставки с кровью по стенозированным коронарным артериям.
Вход кальция в клетку ведет к активизации миофибриллярной АТФ-азы, превращающей энергию химических фосфатергических связей в механическую работу. Следовательно, величина поступления кальция определяет интенсивность потребление миокардом кислорода. Кальциевые антагонисты, ограничивая ток кальция, снижают кальций зависимое расщепление АТФ, что в свою очередь уменьшает потребность миокарда в кислороде, Вместе с тем снижается и сила сокращения миокарда.
Кальциевые антагонисты увеличивают коронарный кровоток за счет вазодилатации, предотвращают коронарный спазм.
Антагонисты кальция оказывают на периферические сосуды расширяющее действие, что приводит к существенному снижению системного периферического сопротивления.
Различные АК оказывают неодинаковое влияние на факторы, определяющие потребность миокарда в кислороде, что следует учитывать при выборе препарата в каждом конкретном случае.
Верапамил (изоптин, финоптин) - основной антагонист кальция, применяемый для лечения стенокардии напряжения. Препарат снижает потребность миокарда в кислороде и увеличивает коронарный кровоток. Подобно бета-адреноблокаторам, верапамил существенно уменьшает сократимость миокарда и может вызывать появление симптомов сердечной недостаточности, а также угнетает функцию синусо-вого узла и замедляет атриовентрикулярную проводимость.
Верапамил хорошо всасывается при приеме внутрь. Пик концентрации в крови достигается через 1-3 ч после приема. Отмечаются значительные индивидуальные различия в фармакокинетике препарата. Постоянная терапевтическая концентрация в крови достигается обычно после 4 дней приема. При этом средний уровень верапамила в крови бывает в 2 раза выше, чем после однократного приема. Это является клинически значимым, так как позволяет уменьшить частоту приемов лекарства.
Дозы, учитывая возможные колебания фармакокинетики, подбирают индивидуально. Терапию обычно начинают с приема 80 мг препарата 3 раза в день. При необходимости через 3-5 дней разовую дозу можно увеличить до 120-160 мг. При лечении стабильной стенокардии средняя суточная доза составляет 240 мг, а у некоторых больных может достигать 480 мг.
Толерантности при применении верапамила (в отличие от органических нитратов и нифедипина) не развивается. Наоборот, антиишемический эффект при его регулярном приеме возрастает.
Из побочных действий наблюдаются головная боль, сонливость, запоры. Необходимо следить за продолжительностью интервала Q-T, так как его избыточное удлинение связано с повышением риска развития желудочковых аритмий.
Нифедипин (адалат, коринфар и др.)обладает значительно более выраженным сосудорасширяющим и меньшим отрицательным инотропным действием по сравнению с верапамилом. Нифедипин не оказывает существенного влияния на синусовый и атриовентрикулярный узлы, а также на проведение импульса. В результате снижение артериального давления может вызывать рефлекторное увеличение симпатической активности. Вследствие коронародилатации возможно развитие синдрома обкрадывания.
После приема внутрь эффективный уровень препарата в крови достигается через 45-60 мин, при сублингвальном приеме - в течение 20 мин. Средняя продолжительность действия около 4 часов.
При приеме обычных таблеток и капсул нифедипина наблюдаются резкие перепады концентрации препарата в крови. Эти свойства удобны для лечения гипертонического криза или приступа вазоспастической стенокардии и нежелательны при лечении стенокардии напряжения. При длительном регулярном приеме (2-3 месяца) отмечается развитие толерантности к действию препарата.
Более медленное и плавное нарастание концентрации препарата в крови и длительное поддержание ее на терапевтическом уровне обеспечивают лекарственные формы нифедипина пролонгированного действия.
При этом значительно реже наблюдаются такие побочные действия, как тахикардия, аритмогенное действие, артериальная гипотония и др.
При стенокардии напряжения нифедипин применяется главным образом у пациентов с артериальной гипертензией, в комбинации с бета-адреноблокаторами для усиления гипотензивного эффекта. Короткодействующие формы нифедипина назначают внутрь по 10 мг 3-4 раза в сутки. Разовые дозы препарата 20 мг и выше, вызывающие тахикардию, перепады АД, могут утяжелить течение стенокардии напряжения и увеличить риск смерти.
Дилтиазем. По основным фармакологическим свойствам занимает промежуточное положение между нифедипином и верапамилом. Дилтиазем угнетает функцию синусового узла и атриовентриклярную проводимость меньше, чем верапамил, в меньшей степени подавляет сократительную функцию миокарда. По сравнению с нифедипином оказывает менее выраженное сосудорасширяющее действие.
Суточная доза дилтиазема ISO-270 мг у некоторых больных может быть увеличена до 360 мг. Максимальная концентрация препарата в крови после приема внутрь наступает через 1-2 ч.
Дилтиазем лучше переносится, чем верапамил, но он значительно менее эффективен при лечении стенокардии напряжения.
Влияние на систему гемостаза
В патогенезе атеросклероза и ИБС существенная роль отводится нарушениям гемостаза, среди которых центральное место занимает активация тромбоцитов. На этом основании нередко предпринимаются попытки улучшить течение стенокардии путем воздействия на систему гемостаза.
При стабильной стенокардии антикоагулянты как прямого (гепарин), так и непрямого действия (антагонисты витамина К) не показаны, так как отсутствуют доказательства их эффективности как средств, урежающих приступы стенокардии и предупреждающих инфаркт миокарда.
Если они применяются у больных стенокардией по другим показаниям (тромбоэмболические заболевания), следует иметь в виду, что колебания свертываемости крови в процессе лечения антикоагулянтами и при их отмене могут привести к прогрессированию стенокардии вплоть до развития инфаркта миокарда. Встречающееся до сих пор, применение антикоагулянтов короткими курсами с целью "коррекции уровня протромбина" не обосновано и опасно!
Широко распространено назначение ацетилсалициловой кислоты в качестве средства, подавляющего агрегацию тромбоцитов, как пациентам, страдающим стенокардией для профилактики инфаркта миокарда, так и лицам без ИБС для профилактики ее развития. Однако эффективность подавления агрегации тромбоцитов была показана только в отношении пациентов с нестабильной стенокардией, в патогенезе которой важней
шее значение имеет внутрикоронарное тромбообразование. Благоприятное влияние широкого применения антиагрегантов на течение стабильной стенокардии до сих пор не доказано. Более того, имеются данные, указывающие, что при длительном (до 6 лет) ежедневном приеме аспирина повышается риск развития рака почек и ишемической болезни сердца. Таким образом, при стабильной стенокардии воздействие на систему гемостаза большинству больных не показано. Назначение антиагрегантов (тиклид 500 мг/сут, ацетилсалициловая кислота в увеличиваемых каждые 3 дня дозах: 250, 500, 1000 мг/сут) целесообразно в случаях недостаточного антиангинального эффекта терапии нитратами и бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция при III-IV ФК стенокардии. Если в течение 2 недель не достигается улучшения в течении стенокардии, нет оснований настаивать на продолжении их приема.
Психофармакологические воздействия
Состояние нервной системы может оказывать значительное влияние на выраженность стенокардии не только вследствие снижения порога болевой чувствительности и повышенной мнительности. Психо-эмоциональная напряженность сопровождается повышением уровня циркулирующих катехоламинов, а следовательно, увеличением потребности миокарда в кислороде. У ряда больных это проявляется стенокардией "эмоциональных нагрузок", у других создает симпатикотонический фон, способствующий возникновению приступов стенокардии при физическом напряжении. Терапия этих больных не должна основываться только на наращивании дозы бета-адреноблокаторов, выступающих в качестве "зонтика" для рецепторов. Следует попытаться уменьшить активацию симпатико-адреналовой системы за счет снижения психоэмоциональной напряженности. Адекватная психотропная терапия может существенно повысить эффективность антиангинальных средств и уменьшить их дозы.
Физические тренировки
Гемодинамическую реакцию на нагрузку во многом определяет физическое состояние больного. У тренированных людей меньше прирост частоты пульса и АД в ответ на заданную физическую нагрузку. В результате повышения тренированности больные могут выполнять большую нагрузку до того момента, как будет достигнуто максимальный уровень потребления кислорода и возникнет приступ стенокардии. В противоположность этому, детренированность ведет к уменьшению переносимости нагрузок.
Больные должны быть обучены методам контроля за своим состоянием при самостоятельном выполнении нагрузок. Если при выполнении физической нагрузки появляются тяжесть за грудиной, сердцебиение, перебои в работе сердца, одышка, слабость или головокружение, то нагрузку следует уменьшить или прекратить. При первых проявлениях приступа стенокардии необходимо принять нитроглицерин.
Хирургическое лечение
В случаях резкого ограничения физической активности (111-IV ФК стенокардии), сохраняющегося несмотря на адекватную антиангинальную терапию, и при отсутствии противопоказаний к хирургическому лечению, показано направление на коронарографию для решения вопроса о возможности выполнения аорто-коронарного шунтирования.
Центр БИОСТАТИСТИКА выполняет работы по статистическому анализу экспериментальных данных уже более 30 лет. В его составе исследователи России, США, Израиля, Англии, Канады и других стран. Услугами Центра пользуются аспиранты и докторанты в области медицины, биологии, социологии, психологии и т. д. Стандартные сроки анализа данных: для статей и докладов - 5-10 дней, для кандидатских диссертаций 1 месяц, для докторских диссертаций 1,5 месяца. (См. далее )
Дистантное обучение биостатистике с помощью IP-телефонии . Информация о специализированных курсах и семинарах по прикладной биостатистике для студентов, аспирантов, докторантов и научных сотрудников НИИ и вузов работающих в области биологии, медицины, социологии, психологии и т. д. (См. далее )
Различия фармакологических свойств бета-адреноблокаторов и их клиническое значение
А. Я.Ивлева
Поликлиника №1 Медицинского центра Управления делами Президента РФ, Москва
В первые в клиническую практику бета-адреноблокаторы были внедрены 40 лет назад в качестве антиаритмических средств и для лечения стенокардии. В настоящее время они являются наиболее эффективными средствами для вторичной профилактики после перенесенного острого инфаркт миокарда (ОИМ). Доказана их эффективность в качестве средств для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений при лечении гипертонии. В 1988 г. создателям бета-адреноблокаторов была присуждена Нобелевская премия. Нобелевский комитет оценил значение препаратов этой группы для кардиологии как сопоставимое с дигиталисом. Интерес к клиническому изучению бета-адреноблокаторов оказался оправданным. Блокада бета-адренорецепторов стала терапевтической стратегией при ОИМ, направленной на снижение летальности и уменьшение зоны инфаркта. За последнее десятилетие было установлено, что бета-адреноблокаторы уменьшают летальность при хронической сердечной недостаточности (ХСН) и предупреждают кардиальные осложнения при внекардиальных хирургических операциях. В контролируемых клинических исследованиях была подтверждена высокая эффективность бета-адреноблокаторов в особых группах пациентов, в частности у страдающих сахарным диабетом и пожилых.
Однако последние широкомасштабные эпидемиологические исследования (IMPROVEMENT, EUROASPIRE II и Euro Heart Failure survey) показали, что бета-адреноблокаторы применяются реже, чем следовало бы в ситуациях, где они могли бы принести пользу [1,2], поэтому для внедрения в медицинскую практику современной стратегии превентивной медицины требуются усилия со стороны ведущих клиницистов и ученых для разъяснения фармакодинамических преимуществ отдельных представителей группы бета-адреноблокаторов и обоснования новых подходов к решению сложных клинических проблем с учетом различий в фармакологических свойствах препаратов.
Бета-адреноблокаторы являются конкурентными ингибиторами связывания медиатора симпатической нервной системы с бета-адренорецепторами. Норадреналин играет важнейшую роль в генезе гипертонии, инсулинорезистентности, сахарного диабета и атеросклероза. Уровень норадренали-на в крови повышается при стабильной и нестабильной стенокардии, ОИМ и в период ремоделирования сердца. При ХСН уровень норадреналина варьирует в широком диапазоне и повышается по мере нарастания функционального класса по NYHA. При патологическом повышении симпатической активности инициируется цепь прогрессирующих патофизиологических изменений, завершением которых является сердечно-сосудистая летальность. Повышенный симпатический тонус может провоцировать аритмии и внезапную смерть. В присутствии бета-адреноблокатора необходима более высокая концентрация агониста норадреналина для реакции специфического рецептора.
Для врача клинически наиболее доступным маркером повышенной симпатической активности является высокая частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое [У]. В 20 больших эпидемиологических исследованиях с включением более 288 000 человек, завершившихся за последние 20 лет, получены данные о том, что частый ритм работы сердца является самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистой летальности в популяции в целом и прогностическим маркером развития ИБС, гипертонии, сахарного диабета [4]. Обобщенный анализ эпидемиологических наблюдений позволил установить, что в когорте с ЧСС в диапазоне 90—99 уд/мин частота летальности от осложнений ИБС и внезапной смерти выше в 3 раза по сравнению с группой популяции, имеющей ЧСС менее 60 уд/мин [5]. Установлено, что высокий ритм сердечной деятельности достоверно чаще регистрируется при артериальной гипертонии (АГ) и ИБС. После перенесенного ОИМ ЧСС приобретает значение независимого прогностического критерия летальности как в раннем постинфарктном периоде, так и летальности за 6 мес после ОИМ. Многие эксперты считают оптимальной ЧСС до 80 уд/мин в покое и наличие тахикардии констатируют при ЧСС выше 85 уд/мин [6].
Исследования уровня норадреналина в крови, его обмена и тонуса симпатической нервной системы в норме и при патологических состояниях с использованием высоких экспериментальных технологий с применением радиоактивных веществ, микронейрографии, спектрального анализа позволили установить, что бета-адреноблокаторы устраняют многие токсические эффекты, характерные для кате-холаминов [7]:
- перенасыщение цитозола кальцием и защищают миоциты от некроза,
- стимулирующее влияние на клеточный рост и апоптоз кардиомиоцитов,
- прогрессирование фиброза миокарда и гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ),
- повышенный автоматизм миоцитов и фибрилляторное действие,
- гипокалиемию и проаритмическое действие,
- повышенное потребление кислорода миокардом при гипертонии и ГМЛЖ,
- гиперренинемию,
- тахикардию.
Существует ошибочное мнение, что при правильном дозировании любой бета-адреноблокатор может быть эффективен при стенокардии, АГ и аритмии. Однако между препаратами этой группы имеются клинически важные фармакологические различия, такие как селективность по отношению к Бета-адренорецепторам, различия по липофильности, присутствию свойств частичного агониста бета-адренорецеп-торов, а также различия по фармакокинетическим свойствам, определяющим стабильность и продолжительность действия в клинических условиях. Фармакологические свойства бета-адреноблокаторов, представленные в табл. 1, могут иметь клиническое значение как при выборе препарата на начальном этапе применения, так и при переходе с одного бета-адреноблокатора на другой.
Сила связывания со специфическим рецептором, или прочность связи лекарственного средства с рецептором, определяет концентрацию медиатора норадреналина, которая требуется для преодоления конкурентной связи на уровне рецептора. Как следствие терапевтические дозы би-сопролола и карведилола ниже, чем у атенолола, метопро-лола и пропранолола, у которых связь с бета-адренорецепто-ром менее прочная.
Селективность блокаторов к Бета-адренорецепторам отражает способность препаратов в разной степени блокировать влияние адреномиметиков на специфические бета-адре-норецепторы в разных тканях. К селективным Бета-адреноб-локаторам относятся бисопролол, бетаксолол, небиволол, метопролол, атенолол, а также редко применяемые в настоящее время талинолол, окспренолол и ацебутолол. При использовании в низких дозах Бета-адреноблокаторы проявляют эффекты блокады адренорецепторов, которые относятся к подгруппе "Pj", поэтому их действие проявляется в отношении органов, в тканевых структурах которых представлены преимущественно Бета-адренорецепторы, в частности в миокарде, и мало влияют на бета2 - адренорецепторы в бронхах и сосудах. Однако в более высоких дозах они блокируют также и бета-адренорецепторы. У некоторых пациентов даже селективные Бета-адреноблокаторы способны спровоцировать бронхоспазм, поэтому при бронхиальной астме применение бета-адреноблокаторов не рекомендовано. Коррекция тахикардии у пациентов с бронхиальной астмой, получающих бета-адреномиметики, является клинически одной из наиболее актуальных и одновременно трудно решаемых проблем, особенно при сопутствующей ишемической болезни сердца (ИБС), поэтому повышение селективности Бета-адреноблокаторов является особенно важным клинически свойством для этой группы пациентов. Имеются данные, что у метопролола сукцината CR/XL селективность к Бета-адренорецепторам выше, чем у атенолола. В кли-нико-экспериментальном исследовании он достоверно меньше влиял на объем форсированного выдоха у больных бронхиальной астмой, а при применении форматерола обеспечивал более полное восстановление бронхиальной проходимости, чем атенолол [8].
Таблица 1.
Клинически важные фармакологические свойства бета-адреноблокаторов
Вискен, инструкция по применению
Международное наименование. Пиндолол (Pindolol) (см. Пиндолол).
- Фармакологическое действие
- Показания к применению
- Противопоказания к применению
- Побочные эффекты
- Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Фармакологическое действие. Вискен представляет собой мощный антагонист бета-адренорецепторов (бета-блокатор). Он блокирует как бета1-, так и бета2-адренорецепторы более чем на 24 часа после приема и обладает очень низкой мембраностабилизирующей активностью. Являясь бета-блокатором, Вискен защищает миокард от стимуляции бета-адренорецепторов катехоламинами во время физической нагрузки и психического напряжения, а также снижает симпатическую иннервацию сердца в состоянии покоя.
Его собственная симпатомиметическая активность (ССА), однако, обеспечивает уровень стимуляции сердца, сходный с тем, который имеет место за счет нормальной симпатической активности в состоянии покоя. В результате ни частота сердечных сокращений в состоянии покоя, ни внутрисердечная проводимость не подвергаются избыточному подавлению. Поэтому риск брадикардии незначителен, и нормальный сердечный выброс не уменьшается. Вискен представляет собой бета-блокатор, обладающий важной в клиническом плане сосудорасширяющей активностью.
Это является следствием частичной агонистической активности в отношении бета2- адренорецепторов, находящихся в кровеносных сосудах. Вискен снижает повышенное сосудистое сопротивление при установившейся гипертонии; перфузия органов и тканей не только не нарушается, но может даже улучшаться. В отличие от потенциально неблагоприятных изменений профиля липопротеидов крови во время лечения другими бета-блокаторами и тиазидными диуретиками, снижение отношения ЛПВП/ЛПНП (соотношение между липопротеидами высокой плотности (ЛПВП) и липопротеидами низкой плотности (ЛПНП)) остается без изменений при длительном лечении Вискеном за счет его выраженной ССА.
Наличие у Вискена ССА в отношении гладкой мускулатуры бронхов также снижает риск бронхоспазма у не страдающих астмой больных с обструктивными заболеваниями легких. Малые терапевтические дозы Вискена отражают его высокую активность и биодоступность. Последнее обстоятельство является следствием почти полного всасывания и крайне малого эффекта первого прохождения через печень. Благодаря этому индивидуальные колебания в плазме крови незначительны, что приводит к постоянному терапевтическому эффекту при данной дозе. Медленное высвобождение активного вещества из таблеток Вискен ретард позволяет избежать высоких исходных концентраций препарата и поддерживает терапевтические концентрации в плазме крови на протяжении 24 часов.
Быстрое, почти полное всасывание (>= 95%) и крайне малый эффект первого прохождения через печень (13%) Вискена обеспечивают его высокую биодоступность (87%). Максимальные концентрации в плазме крови достигаются в пределах часа после перорального приема. Вискен связывается с белками плазмы на 40%, объем его распределения соста вляет 2-3 л/кг, а общий клиренс 500 мл/мин. Время полувыведения Вискена составляет 3-4 часа, 30-40% выделяется в неизмененной форме с мочой, а 60-70% - через почки и печень в форме неактивных метаболитов. Вискен проходит через плацентарный барьер и обнаруживается в небольших количествах в женском молоке.
Показания к применению вискена. Артериальная гипертония, стенокардия (профилактика приступов), синусовая и предсердная тахикардия, пароксизмальная тахикардия, тахикардия у больных с трепетанием или фибрилляцией предсердий, суправентрикулярная экстрасистолия, гиперкинетический синдром
Режим дозирования. Перорально: дозировки должны подбираться индивидуально и обычно составляют 5-30 мг в день. - Артериальная гипертония: однократная суточная доза, утром может составлять от 5 до 15 мг. Дозу, равную 20 мг, следует разделить на два приема или же назначить 1 раз в день в форме таблетки ретард. При легкой/умеренной гипертонии часто оказывается достаточна монотерапия Вискеном. В более тяжелых случаях и при отсутствии ответа на лечение может возникнуть необходимость в дополнительном назначении других антигипертензивных препаратов. Стенокардия и аритмии: суточную дозу, составляющую 10-30 мг, обычно разделяют на 2-3 приема: таблетку медленного рассасывания можно принимать 1 раз в день. Гиперкинетический синдром: 7,5-20 мг в день. Парентерально: только в неотложных случаях в больничных условиях, особенно в случаях аритмии. Вискен назначают путем медленной внутривенной инъекции в условиях непрерывного мониторирования частоты сердечных сокращений и артериального давления. Исходная доза: 2 мл (0,4 мг) внутривенно. Дальнейшие дозы, по 1 мл (0,2 мг), вводят с интервалами по 20 минут до максимальной дозы, равной 6 мл (1,2 мг). У детей: опыт применения Вискена у детей ограничен. Больные с нарушениями функции почек или печени как правило могут получать нормальные дозы препарата. Только в тяжелых случаях может потребоваться снижение суточной дозы.
Противопоказания при приеме вискена. Бронхиальная астма, сердечная недостаточность, устойчивая к дигиталису, легочное сердце, выраженная брадикардия, атриовентрикулярная блокада 2-й или 3-й степени.
Меры предосторожности. Хотя Вискен вызывает меньшее подавление функции миокарда в состоянии покоя по сравнению с бета-блокаторами, не обладающими ССА, больные начальными или выраженными формами сердечной недостаточности должны быть в достаточной степени дигитализированы перед началом лечения Вискеном. Точно также, если Вискен применяется для лечения острого инфаркта миокарда, необходимо внимательно наблюдать за параметрами сердечно-сосудистой деятельности. Из-за наличия собственной симпатомиметической активности Вискен обычно не вызывает заметных изменений функции легких у больных с тенденцией к бронхоспазму, обусловленному неастматическим хроническим обструктивным заболеванием легких. Однако, как и в случае любого бета-блокатора, бронхоспастическое действие нельзя исключить полностью, и бета-блокатор никогда не должен назначаться больным с бронхиальной астмой в анамнезе.
При развитии бронхоспазма следует назначать соответствующие терапевтические меры (стимулятор бета2-рецепторов, производные теофиллина (см. Теофиллин). При проведении общего наркоза у больных, получающих лечение бета-блокатором, необходимо внимательно наблюдать за функцией сердечно-сосудистой системы. Вероятность развития "синдрома отмены", т. е. гиперчувствительности бета-адренорецепторов после прекращения лечения Вискеном, менее велика, чем в случае бета-блокаторов, не обладающих ССА. Однако, если принято решение прервать лечение, рекомендуется снижать дозы Вискена постепенно. Если бета-блокатор назначают больным с феохромоцитомой, необходимо всегда одновременно назначать альфа-блокатор.
Лечение бета-блокатором часто связано с утяжелением симптомов заболевания периферических сосудов, если таковое присутствует. Однако, в связи с симпатомиметическим эффектом на уровне бета2-рецепторов сосудов (вазодилятация) такие периферические сосудистые побочные эффекты, как ощущение холода в конечностях, отмечаются во время лечения Вискеном лишь в редких случаях. При тяжелой почечной недостаточности дальнейшее ухудшение функции почек во время лечения Вискеном наблюдалось лишь в редких случаях.
При назначении бета-блокаторов больным, получающим антидиабетические препараты, следует соблюдать осторожность, поскольку во время продолжительных перерывов в приеме пищи может развиться гипогликемия, причем такие ее симптомы как тахикардия или тремор будут маскироваться за счет действия препарата. Больных следует проинструктировать в отношении того, что основным симптомом гипогликемии во время лечения бета-блокаторами является повышенное потоотделение. Экспериментальные исследования, проведенные на животных, не выявили указания на тератогенное действие Вискена.
При лечении беременных женщин с гипертонией препарат оказался эффективным и хорошо переносился, не давая отрицательного действия на плод, за исключением редких случаев брадикардии или гипогликемии у новорожденного, что могло быть следствием блокады бета-адренорецепторов. Вискен в небольших количествах поступает в женское молоко. Поскольку при начале лечения блокаторами бета-адренорецепторов может отмечаться головокружение или чувство усталости, больные, занимающиеся вождением транспортных средств или работой на механизмах, должны соблюдать осторожность, пока они не определили свою индивидуальную реакцию на лечение. Вискен следует держать в недоступном для детей месте.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Антидиабетические препараты (см. раздел Меры предосторожности). Антагонисты кальция. Опыт показывает, что одновременное применение пероральных бета-блокаторов и антагонистов кальция дигидропиридинового типа может быть полезным при гипертонии или стенокардии. Однако, из-за их потенциального эффекта на систему проводимости миокарда и сократимость, внутривенного введения следует избегать. Пероральное лечение требует тщательного мониторирования, особенно при комбинации бета-блокатора с антагонистом кальция типа верапамила (см. Верапамил). Циметидин (см. Циметидин) может увеличивать концентрации бета-блокаторов в плазме крови, возможно за счет воздействия на метаболизм в печени. Клонидин (см. Клонидин).При прекращении лечения больных, одновременно получавших бета-блокатор и клонидин, бета-блокатор следует отменять постепенно за несколько дней до клонидина с тем, чтобы уменьшить потенциальный риск гипертонического криза в ответ на отмену клонидина.
Ингибиторы МАО. Одновременное использование с бета-блокаторами не рекомендуется. Теоретически не исключено развитие выраженной гипертонии в сроки до 14 дней после отмены ингибитора МАО. Нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП): Действие многих антигипертонических препаратов, включая бетаблокаторы, может снижаться при одновременном применении с такими агентами: возможно, что это является следствием подавления синтеза простогландинов в почках, а также задержки воды и натрия в организме, вызываемой НСПВП. Фенотиазины: Одновременное применение с бета-блокаторами может приводить к повышенным концентрациям обоих препаратов в плазме. Резерпин (см. Резерпин). Одновременное применение может приводить к аддитивной и, возможно, избыточной бета-адренергической блокаде. Симпатомиметики, обладающие способностью к бета-адренергической стимуляции и ксантины: Одновременное применение совместно с бета-блокаторами может приводить к взаимному подавлению терапевтического эффекта; кроме того бета-блокаторы могут снижать клиренс теофиллина (см. Теофиллин).
Побочные эффекты вискена. Вискен обычно хорошо переносится. Побочные эффекты включают чувство усталости, головокружение, мышечные судороги, тремор, на рушения со стороны желудочно-кишечного тракта (главным образом тошноту), головную боль и нарушения сна (сходные с теми, которые наблюдаются при использовании других бета-блокаторов). Эти побочные эффекты в большинстве случаев являются легкими и носят временный характер. Лишь в редких случаях отмечались кожные реакции, психические симптомы (депрессия, галлюцинации), потребовавшие прекращения лечения (см. также раздел Меры предосторожности).
Лечение передозировок. Передозировка Вискена обычно не требует специальных мер лечения. В тяжелых случаях следует назначить внутривенно введение 0,5-1 мг (или большей дозы) атропин сульфата (см. Атропин сульфат). Для стимуляции бета-адренергических рецепторов назначают также изопреналин гидрохлорид (см. Изопреналин гидрохлорид) медленно внутривенно начиная с дозы, составляющей примерно 5 мкг/мин до достижения желательного эффекта. При отсутствии эффекта следует иметь в виду возможность внутривенного введения 8-10 мг глюкагона гидрохлорида (см. Глюкагон гидрохлорид): инъекцию можно повторить в пределах 1 часа и назначить в случае необходимости глюкагон путем внутривенного вливания в дозе 1-3 мг/час. Во время этих процедур больной должен находиться в условиях постоянного мониторирования.
