Ат1 блокаторы рецепторов к ангиотензину 2

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

В начале 90-х годов прошлого века были синтезированы ЛС, которые оказывают более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РАС. Это блокаторы АТ₁ - ангиотензиновых рецепторов, которые действуют как антагонисты ангиотензина II в отношении АТ₁ - рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РААС.

Известно, что при длительном применении ИАПФ (как, впрочем, и иных антигипертензивных ЛС) возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении его действия на нейрогормоны (восстановление синтеза альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться не АПФ–путь образования АТ_II .

Другой путь снижения действия АТ_II – селективная блокада рецепторов АТ_I. что также стимулирует АТ₂ - рецепторы, при этом отсутствует действие на калликреин-кининовую систему, (потенцирование действия которой определяет часть положительных эффектов иАПФ. Таким образом, если иАПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АТ II, то блокаторы рецепторов АТ II осуществляют селективную (полную) блокаду действия АТ II на АТ₁ – рецепторы.

В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к АТ_II. выполняющих разные функции АТ₁ и АТ₂ .

§ вазоконстрикция;

§ стимуляция синтеза и секреция альдостерона;

§ канальцевая реабсорбция Na + ;

§ снижение почечного кровотока;

§ пролиферация гладких мышечных клеток;

§ гипертрофия сердечной мышцы;

§ усиление высвобождение норадреналина;

§ вазодилатация;

§ натрийуретическое действие;

§ высвобождение NO и простациклина;

§ антипролиферативное действие;

§ стимуляция апоптоза;

§ дифференцировка и развитие эмбриональных тканей.

Рецепторы АТ₁ локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через рецепторы АТ₁ реализуются нежелательные эффекты АТ II. Рецепторы АТ₂ также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции.

Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ II, ингибируют эффекты стимуляции как рецепторов АТ₁ так и АТ₂. При этом блокируются не только нежелательные, но и физиологические эффекты АТ II, опосредуемые через рецепторы АТ₂. в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Блокаторы рецепторов АТ_II обладают селективностью действия только по отношению к рецепторам АТ₁. тем самым блокируют вредные эффекты АТ_II .

По химическому строению блокаторы рецепторов АТ_II относятся к 4 группам:

§ бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирберсартан);

§ небифениловые тетразолы (телмисартан);

§ небифениловые нететразолы (эпросартан);

§ негетероциклические производные (валсартан).

Одни блокаторы рецепторов АТ II являются фармакологически активными (телмисартан, ирберсартан, эпросартан); другие представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан).

Фармакологически блокаторы рецепторов АТ₁. различаются по схеме связывания с рецепторами и характером связи. Лозартан характеризуется самой невысокой силой связывания с рецепторами АТ₁. его активный метаболит связывается в 10 раз сильнее лозартана. Сродство новых блокаторов рецепторов АТ_I в 10 раз больше, что характеризуется более выраженным клиническим эффектом.

Антагонисты рецепторов АТ_I блокируют эффекты АТII, опосредуемых через АТ_I – рецепторы сосудов и надпочечников, так же, как спазм артериол, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки миокарда. Кроме того, данные ЛС взаимодействуют с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов, что препятствуют высвобождению норадреналина в симпатическую щель, и тем самым предотвращает сосудосуживающий эффект симпатической нервной системы. В результате блокады рецепторов АТ_I они вызывают системную вазодилатацию и снижение ОПС без увеличения частоты сердечных сокращений; натрийуретический и диуретический эффекты. Кроме того, блокаторы рецепторов АТ_I оказывают антипролиферативное действие, прежде всего, в сердечно-сосудистой системе.

Механизм гипотензивного действия блокаторов рецепторов АТ_I сложен и складывается из устранения вазоконстрикции, вызванной АТ II, снижения тонуса САС, натрийуретического действия. Почти все блокаторы рецепторов АТ II проявляют гипотензивный эффект при приеме 1 р/сутки и обеспечивают контроль АД на протяжении 24 часов.

Антипролиферативное действие блокаторов рецепторов АТ, обуславливает органопротективные эффекты: кардиопротективный – за счет реверсии гипертрофии миокарда и гиперплазии мускулатуры сосудистой стенки; улучшение эндотелиальной функции сосудов.

Эффекты, оказываемые на почки блокаторами рецепторов АТ, близки к таковым ингибиторов АПФ, но существуют некоторые отличия. Блокаторы рецепторов АТ_I. в отличие от иАПФ, оказывают менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, увеличивают эффективный почечный кровоток и не изменяют существенно скорость клубочковой фильтрации. В результате наблюдается уменьшение внутриклубочкового давления и фильтрационной фракции и достигается ренопротективный эффект. Соблюдение диеты с низким содержанием поваренной соли потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты блокаторов АТ_I .

У больных с АГ и ХПН блокаторы рецепторов АТ_I поддерживают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяют сниженную скорость клубочковой фильтрации. Ренопротективное действие блокаторов рецепторов АТ_I проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией.

Лозартан выделяется среди АТ_I блокаторов уникальной способностью увеличивать почечную экскрецию мочевой кислоты, подавляя транспорт уратов в проксимальных почечных канальцах, т. е. оказывает урикозурическое действие.

Наиболее важные отличия фармакодинамических эффектов блокаторов рецепторов АТ_I от эффектов ИАПФ :

§ более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТ II (тканевое действие);

§ усиление влияния АТ II на рецепторы АТ₂. что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты;

§ более мягкое влияние на почечную гемодинамику;

§ отсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией кининовой системы.

Фармакокинетика

Фармакокинетика блокаторов рецепторов АТ_I определяется липофильностью. Липофильность блокаторов рецепторов АТ_I характеризует не только стабильную фармакокинетику, но и определяет степень тканевого распределения и влияния на тканевые РАПС. Лозартан является самым гидрофильным препаратом, телмисартан – наиболее липофильным.

Сравнительная фармакокинетика блокаторов рецепторов АТI представлена в таблице 14.

Таблица 14

Сравнительная фармакокинетика блокаторов рецепторов АТ_I

БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II;

В конце 1980-х гг. было установлено, что в сердце, почках и легких только 15 — 25% ангиотензина II образуется под влиянием АПФ. Продукцию основного количества этого вазоактивного пептида катализируют другие ферменты — сериновые протеазы, тканевой активатор плазминогена, химазоподобный фермент CAGE (chymostatin-sensitive angiotensin I-generating enzyme), катепсин G и эластаза. В сердце функцию сериновой протеазы выполняет химаза. ИАПФ, не влияя на альтернативные пути продукции ангиотензина II, проявляют недостаточную терапевтическую эффективность у части больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Более того, при применении ИАПФ возможна активация альтернативных путей образования ангиотензина II.

Большинство блокаторов являются неконкурентными необратимыми антагонистами AT₁ - рецепторов сердечно-сосудистой системы, почек, ЦНС и в меньшей степени — надпочечников. Только эпросартан блокирует AT₁ - рецепторы как конкурентный обратимый антагонист ангиотензина II. Эпросартан сильнее, чем другие средства данной группы, блокирует AT₁ - рецепторы на пресинаптической мембране адренергических синапсов. В результате такого эффекта снижается выделение норадреналина.

Блокада AT₁ - рецепторов сопровождается активацией AT₂ - рецепторов, которые в условиях сердечно-сосудистой патологии оказывают благоприятное действие (расширяют сосуды, повышают почечный кровоток и натрийурез, подавляют процессы пролиферации). Кроме того, блокаторы AT₁ - рецепторов снижают активность рецепторов тромбоксана А₂ , что проявляется торможением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов.

Блокаторы AT₁ - рецепторов ослабляют гемодинамические эффекты ангиотензина II независимо от того, каким путем он образовался, не активируют кининовую систему и продукцию окиси азота и простагландинов. Под их влиянием содержание альдостерона уменьшается слабее, чем при действии АПФ; увеличивается количество ангиотензина I и ангиотензина II (по принципу отрицательной обратной связи), не изменяются активность ренина, количество брадикинина, простагландина Е₂ , простациклина и ионов калия (табл. 72). Кроме того, блокаторы AT₁ - рецепторов уменьшают продукцию фактора некроза опухоли-a, интерлейкина-6, молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-l. Проникая через гематоэнцефалический барьер, они тормозят функцию сосудодвигательного центра как антагонисты пресинаптических AT₁ - рецепторов, регулирующих выделение норадреналина.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II уменьшают систолическое и диастолическое АД на 50 — 70 % на протяжении 24 ч (на следующий день после приема препаратов степень снижения АД составляет 60 — 75 % от максимального эффекта). Стойкий гипотензивный эффект развивается через 3 — 4 нед. курсовой терапии. Блокаторы не изменяют нормальное АД (отсутствует гипотензивное влияние брадикинина), снижают давление в легочной артерии и частоту сердечных сокращений, вызывают регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка, тормозят гиперплазию и гипертрофию гладких мышц сосудов, улучшают почечный кровоток, оказывают натрийуретическое и нефропротективное действие (см. табл. 72).

Общепринятыми показаниями к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина II являются:

эссенциальная артериальная гипертензия, реноваскулярная гипертензия и гипертензия, возникающая в результате применения циклоспорина после трансплантации почки;

хроническая сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка (пока лишь в тех случаях, когда больные плохо переносят ИАПФ);

диабетическая нефропатия (лечение и вторичная профилактика).

Таблица 72. Сравнительная характеристика ИАПФ и блокаторов AT₁ - рецепторов

Влияние длительной терапии блокатором АТ1-рецепторов ангиотензина II в комбинации с ингибитором рецепторов альдостерона на ишемическое ремоделирование миокарда и течение хронической сердечной недостаточности

А. Т. ТЕПЛЯКОВ. д. м.н. профессор, Е. В. ГРАКОВА. д. м.н. А. В. АНДРИЯНОВА. Е. Ю. ПУШНИКОВА. к. м.н. Н. В. ПРОТОПОПОВА. Р. С. КАРПОВ. акад. РАН, д. м.н. профессор, Научно-исследовательский институт кардиологии, Томск

В статье отражены результаты длительной 6-месячной терапии блокатором рецепторов к ангиотензину II Вальсакором и блокатором рецепторов альдостерона Спиронолактоном у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) на фоне ишемического и/или постинфарктного ремоделирования ЛЖ. Полученные результаты свидетельствуют о том, что блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с использованием данной комбинированной терапии замедляет патологическое ремоделирование левого желудочка (ЛЖ), предотвращая у большинства пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), прогрессирование ХСН.

Согласно доминирующей концепции развития ХСН избыточная активация нейрогормональных систем, прежде всего РААС, играет важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а подавление активности и/или блокада таковой при адекватном контроле в условиях длительного лечения больных с СН обеспечивает снижение частоты осложнений от ССЗ и смертности от них [1–8].

Первым рядом препаратов, способных контролировать синтез или избыточную активность АТII, признаны иАПФ, но их использование не позволяет предотвращать рикошетное повышение синтеза альдостерона. Это способствует развитию феномена ускользания блокады синтеза альдостерона, связанного с наличием АПФ-зависимых путей синтеза АТII и существованием дополнительных стимулов синтеза альдостерона [1, 2]. Вместе с тем введение в клиническую практику нового класса лекарственных средств — антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА) оказалось не менее эффективным для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных с высоким риском прогрессирования ХСН [1, 9, 10].

В этой связи использование в терапии АРА — одной из семи основных групп лекарственных препаратов, в соответствии с «Рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр)» [4], позволяет обеспечить блокаду процессов дезадаптивного ремоделирования ЛЖ у большинства больных ХСН (класс рекомендаций I, уровень доказанности А). Эффективность клинического использования различных АРА у особой популяции больных с ХСН представлена в ряде солидных рандомизированных клинически контролируемых исследований: CHARM, Val-HeFT, SOLVD, ELITE II, HEAAL, VALIANT, ONTARGET [10–15].

Валсартан является одним из самых изученных и наиболее часто назначаемых АРА [3, 4, 7, 16, 17, 24]. Валсартан — препарат, сочетающий высокую эффективность с хорошей переносимостью, отсутствием риска развития негативных лекарственных взаимодействий. Действие валсартана реализуется за счет осуществления блокады АТ1-рецепторов АII. Показано, что аффинность валсартана к АТ1-рецепторам АII превышает таковую к АТ2-рецепторам в 2 400 раз [7]. Хроническая сердечная недостаточность является зарегистрированным показанием для применения АРА валсартана [1, 4, 16]. В 2008 г. в России зарегистрирован дженерический препарат валсартана Вальсакор (KRKA). Препарат биоэквивалентен оригинальному валсартану [17]. Вместе с тем с точки зрения доказательной медицины данных о его терапевтической эквивалентности оригинальному валсартану недостаточно.

Альдостерон является одним из ключевых нейрогормонов сердечно-сосудистой системы, и его значение в патогенезе ХСН в настоящее время представляется гораздо шире существовавшего упрощенного представления о способности альдостерона к регуляции электролитного обмена [5]. В частности, установлено, что благодаря влиянию альдостерона на М-рецепторы миокарда, периферических сосудов и центральной нервной системы у больных с ХСН реализуется широкий спектр нежелательных эффектов: дисфункция эндотелия, прогрессирование дисфункции ЛЖ, стимуляция фиброза в миокарде и сосудах, задержка жидкости в тканях и выраженные электролитные расстройства, ассоциируемые с прогрессированием ХСН и возникновением опасных для жизни нарушений ритма сердца и внезапной сердечной смерти [2, 5, 7, 18--24].

В исследовании RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators) [22] впервые установлена эффективность длительного клинического применения конкурентного антагониста рецепторов альдостерона Спиронолактона дополнительно к иАПФ или АРА, обеспечившего снижение риска смерти на 30% у больных с тяжелой ХСН ФК III--IV по NYHA.

Несмотря на то что АII и альдостерон имеют общие сигнальные пути, у них также имеются независимые сигнальные пути, обеспечивающие оптимальные механизмы доступности оксида азота и снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений за счет ингибиции АII и альдостероновых рецепторов [18].

Имеются указания на то, что комбинированное использование блокаторов рецепторов альдостерона с АРА оказывает положительное действие на пациентов с ишемической дисфункцией ЛЖ, отягощенной ХСН [8, 20]. Вместе с тем, по мнению B. Pitt [2], высказанную гипотезу еще следует доказать при проведении крупных рандомизированных клинических исследований.

Цель исследования — изучить влияние длительной терапии блокатором АТ1-рецепторов к ангиотензину II Вальсакором в комбинации с антагонистом рецепторов альдостерона Спиронолактоном на регресс ишемической дисфункции левого желудочка и хронической сердечной недостаточности.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В процессе 6-месячного проспективного исследования наблюдались 34 пациента: мужчин — 30 (88%), женщин — 4 (12%) в возрасте 62,3 ± 7,9 года с клинически манифестной ХСН ФК III по NYHA (табл. 1). Причиной ХСН являлась ИБС с развитием ишемической и/или постинфарктной дисфункции ЛЖ и сниженной (менее 35%) фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (табл. 2). Крупноочаговый инфаркт миокарда(Q-ИМ) перенесли 23 (68%) пациента, у которых в 11 (33%) случаях развилась постинфарктная аневризма ЛЖ. Повторный ИМ диагностировали у 13 больных (38,3%). В 97% случаев ИБС сочеталась с длительно существующей АГ и формированием гипертрофии ЛЖ (79,4%). Сахарный диабет 2-го типа диагностировали у 2 (6%) пациентов. В подавляющем большинстве случаев регистрировали синусовый ритм сердца (68%), фибрилляция предсердий была выявлена у 11 пациентов (32,4%). Более чем за 6 мес. до включения в исследование 11 человек (32,4%) перенесли реваскуляризацию миокарда: посредством аортокоронарного шунтирования (АКШ) — 7 (21%) и посредством эндоваскулярного стентирования -- 4 (12%).

Критериями включения в исследование являлась ХСН ФК III по NYHA с развитием ишемической и/или постинфарктной дисфункции ЛЖ и сниженной (менее 35%) ФВ ЛЖ со стабильным состоянием гемодинамики в течение 14 дней перед рандомизацией у пациентов, давших информированное согласие на участие в длительном (6 мес.) проспективном клинически контролируемом наблюдении. Диагноз ХСН устанавливался на основании рекомендаций Европейского общества кардиологов и Национальных рекомендаций ВНОК и ОССН [4].

Критерии исключения: сердечная недостаточность, вызванная врожденными и приобретенными пороками сердца, кардиопатии неишемического генеза, нестабильная стенокардия, острый ИМ и нарушения мозгового кровообращения, развившиеся в период последних 6 мес. тяжелые нарушения функции печени и почек.

Протокол исследования предусматривал стабилизацию клинического состояния и гемодинамики не менее чем за 14 дней перед рандомизацией с отменой иАПФ и последующим индивидуальным подбором оптимальной дозы АРА Вальсакора в комбинации с антагонистом рецепторов альдостерона Спиронолактоном в фиксированной дозе 50 мг/сут.

Терапия Вальсакором начиналась с 40 мг 2 раза в день. При хорошей переносимости его доза увеличивалась вдвое каждые две недели до максимально переносимой.

Увеличение дозы АРА Вальсакора тщательно контролировалось с оценкой уровня АД и ЧСС, физической толерантности (по тесту 6-минутной ходьбы) и качества жизни. При возникновении симптомов гипотонии (снижение САД < 90 мм рт. ст.) и появлении других проявлений неудовлетворительной переносимости препарата больному назначалась предыдущая доза Вальсакора, которая считалась оптимальной индивидуально подобранной для конкретного пациента.

Общая продолжительность проспективного наблюдения составила 6 мес. Исходное обследование проводилось после рандомизации пациентов, через 3 мес. проспекции и в конце исследования.

Клиническое обследование предполагало общую оценку состояния здоровья пациента, степени выраженности одышки, уровня физической толерантности, качества жизни, наличия застойных явлений, величины ЧСС и АД, а также оценку внутрисердечной гемодинамики по данным ЭхоКГ, регистрацию ЭКГ в 12 стандартных отведениях, рентгенографию органов грудной клетки, проведение клинико-лабораторных и биохимических исследований крови.

Внутрисердечная гемодинамика исследовалась по данным ЭхоКГ на приборе Phillips HD 15.

Физическая толерантность оценивалась исходно и через 6 мес. проспективного наблюдения по тесту 6-минутной ходьбы. Клиническое состояние оценивалось по шкале ШОКС в модификации В. Ю. Мареева и Миннесотскому опроснику качества жизни (КЖ).

Уровень NT-proBNP в крови определялся для контроля динамики развития СН у пациентов до назначения Вальсакора и во время финального визита через 6 мес. приема целевой комбинированной терапии. NT-proBNP определялся иммуноферментным методом с использованием набора фирмы Biomedica Slovakia.

Уровень альдостерона определялся радиоиммунным методом с использованием РИА-наборов Immunotech (Чехия) исходно и через 6 месяцев наблюдения.

Статистический анализ проводили с использованием программы STATISTICA 10.0 (Statsoft Ins. USA). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05. Для выявления значимых признаков прогрессирования ИБС была выполнена статистическая обработка данных с использованием непараметричеких критериев Манна -- Уитни, Фишера (для качественных признаков). Тестирование параметров распределения проводилось с использованием критерия Колмогорова -- Смирнова. При параметрическом характере распределения данные представлялись в виде М ± m (среднее, стандартное отклонение), при непараметрическом распределении переменные представляли в виде Me [LQ, UQ] (медианы верхнего и нижнего квартилей).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В течение 6-месячного проспективного наблюдения из исследования не выбыл ни один пациент. Таким образом, финальный этап наблюдения с анализом клинического состояния прошли 34 больных; исследовались, по крайней мере, две контрольные точки: исходно и через 6 мес. наблюдения. У части пациентов клиническое состояние оценивалось через 3 мес. наблюдения.

Исходно у подавляющего большинства пациентов — у 33 (98%), включенных в проспективное исследование, диагностировалась манифестная ХСН III функционального класса (ФК) по NYHA и в одном случае — ХСН II ФК (табл. 1 ).

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

В 1982 г. японские исследователи Furukawa и соавт. показали, что производные имидазола могут действовать в качестве антагонистов прессорного действия ангиотензина II. В конце 80-х начале 90-х годов прошлого века были синтезированы лекарственные препараты, которые оказывают более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РАС. Это блокаторы АТ₁ - ангиотензиновых рецепторов, которые действуют как антагонисты II в отношении АТ₁ - рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС.

Известно, что при длительном применении ИАПФ (как, впрочем, и иных антигипертензивных ЛС) возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении его действия на нейрогормоны (восстановление синтеза альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться не АПФ–путь образования АТ_II .

Другой путь снижения действия АТ_II – селективная блокада рецепторов АТ_I. что также стимулирует АТ₂ - рецепторы, при этом отсутствует действие на калликреин-кининовую систему, (потенцирование действия которой определяет часть положительных эффектов иАПФ. Таким образом, если иАПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АТ II, то блокаторы рецепторов АТ II осуществляют селективную (полную) блокаду действия АТ II на АТ₁ – рецепторы.

В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к АТ_II. выполняющих разные функции АТ₁ и АТ₂ .

§ вазоконстрикция;

§ стимуляция синтеза и секреция альдостерона;

§ канальцевая реабсорбция Na + ;

§ снижение почечного кровотока;

§ пролиферация гладких мышечных клеток;

§ гипертрофия сердечной мышцы;

§ усиление высвобождение норадреналина;

§ торможение образования ренина;

§ стимуляция жажды.

§ вазодилатация;

§ натрийуретическое действие;

§ высвобождение NO и простациклина;

§ антипролиферативное действие;

§ стимуляция апоптоза;

§ дифференцировка и развитие эмбриональных тканей.

Рецепторы АТ₁ локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через рецепторы АТ₁ реализуются нежелательные эффекты АТ II. Рецепторы АТ₂ также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции.

Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ II, ингибируют эффекты стимуляции как рецепторов АТ₁ так и АТ₂. При этом блокируются не только нежелательные, но и физиологические эффекты АТ II, опосредуемые через рецепторы АТ₂. в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Блокаторы рецепторов АТ_II обладают селективностью действия только по отношению к рецепторам АТ₁. тем самым блокируют вредные эффекты АТ_II .

В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТ₁ - ангиотензиновых рецепторов лежат несколько механизмов – один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных).

Прямой механизм фармакологических эффектов блокаторов АТ₁ - ангиотензиновых рецепторов связан с ослаблением эффектов ангиотензина II (и ангиотензина III), которые опосредуются АТ₁ - ангиотензиновыми рецепторами.

Косвенные механизмы фармакологических эффектов блокаторов АТ₁ - ангиотензиновых рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РАС в условиях блокады АТ₁ - рецепторов, которая ведет к образованию ангиотензина II, а также ангиотензина III и ангиотензина IV. Все эффекторные пептиды РААС в условиях блокады АТ₁ - рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ₂ - АТ₃ - АТ₄ и АТ_х - рецепторов (табл. 16)

style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">